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在抗肿瘤免疫研究中，CD8+ T 细胞的耗竭一直是一个亟待解决的问题。现有研究多将重点放在肿瘤微环境如何影响 CD8+ T 细胞，然而，较少关注CD8+ T 细胞的自身属性。由于不同肿瘤的微环境存在很大差异，CD8+ T 细胞却普遍进入耗竭状态，这提示除了外在环境因素，可能还存在内在的因素推动这种耗竭现象。因此，识别在不同肿瘤中普遍存在的CD8+ T细胞耗竭机制和可能的内在驱动因素，或将为多种肿瘤的靶向治疗提供新的契机。
2025年1月13日，清华大学江鹏、武汉科技大学祝海川、北京大学李程、张泽民等研究人员在《Nature》子刊《Nature Cancer》发表了一篇题为“ETV7 通过使 CD8+ T 细胞向耗竭转化限制其抗病毒和抗肿瘤功效”的研究论文。
在这项研究中，团队通过分析来自21种癌症患者的样本，发现一种在人类中存在但在小鼠中缺失的转录因子ETV7。ETV7是推动CD8+ T细胞耗竭的核心因素之一，且在多种肿瘤中普遍存在。临床前的免疫治疗实验显示，靶向抑制ETV7能够显著增强CAR-T细胞在实体瘤中的疗效。
为了识别临床患者中普遍存在的免疫逃逸因素，研究团队利用21种肿瘤患者的单细胞转录组及ATAC-seq数据进行多组学分析，功能性筛选发现ETV7是一个新型的促进CD8+ T 细胞终末分化的转录因子。进一步的研究表明，ETV7的表达能够促进CD8+ T 细胞耗竭，从而抑制它们的抗肿瘤和抗病毒能力。
机制上的研究揭示，在 CD8+ T 细胞的分化过程中，ETV7作为关键调控因子，逐步加强与耗竭基因（如CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（如TCF7等四个基因）的结合及转录调控。这一过程将CD8+ T 细胞的命运从记忆型转向终末耗竭，表明ETV7可能是人类 CD8+ T 细胞耗竭命运的中心调控因子。进一步的临床前实验表明，在CAR-T治疗实体瘤模型中，敲低ETV7的表达能够显著抑制CAR-T细胞的耗竭，提升其肿瘤杀伤能力，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和筛选靶标。
这项研究表明，ETV7是调控CD8+ T 细胞命运的重要因子，促进了CD8+ T细胞的终末分化及功能损失。而靶向ETV7可显著增强CAR-T细胞针对实体瘤的治疗效果。
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