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在乳腺癌的众多类型中，三阴性乳腺癌因其难治性而备受关注。与其他类型相比，三阴性乳腺癌具有较差的分化特征，侵袭性更强，容易早期复发及远处转移，其5年生存率不足15%，因此被称为“最具攻击性的乳腺癌”。
近日，苏州大学和浙江大学的多个研究团队携手，在国际知名的学术期刊《自然》上发表了一篇重要的研究论文。研究探讨了促癌转录因子FOXM1的凝聚作用在推动三阴性乳腺癌转移中所起的关键作用。在深入探讨其调控机制的基础上，研究人员设计出一种干扰肽，能够精准靶向并有效抑制FOXM1的凝聚，从而显著降低肿瘤的生长与转移。
细胞中的生物大分子凝聚体主要由蛋白质或核酸通过相分离形成，具备液滴性质，是新型的细胞器，区别于有膜细胞器。越来越多的研究显示，这些凝聚体，尤其是液-液相分离，在健康和疾病中具有重要作用。利用小分子或特异性干扰肽来调控靶向蛋白的相分离特性，已成为一种新兴的癌症治疗策略。这种策略能够跨越传统药物研发的障碍，使得过去难以靶向的蛋白质成为可能。
本次研究中，作者进行了系统、严谨的筛选，通过在三阴性乳腺癌细胞中寻找相分离蛋白，找出了FOXM1这一关键候选者，其在相分离状态中表现出强大的转录活性。
在进一步的研究中，筛选出了表观遗传学化合物库，发现AMPK激动剂能够抑制内源性FOXM1的凝聚。AMPK能够通过特定区域的磷酸化干扰FOXM1的凝聚，减少对致癌靶点的转录，并增强先天免疫反应，从而推动FOXM1对免疫相关基因表达的活化。
因此，研究团队设计了一种磷酸模拟肽FIP4，专门针对FOXM1的疏水相互作用进行破坏，从而打破其凝聚结构。在实际实验中，含有FIP4的纳米颗粒（FIP4-NP）显著抑制了小鼠体内肿瘤的生长和转移。更值得注意的是，这种干扰肽还能增强肿瘤的免疫原性，有效提高免疫治疗效果。
研究表明，这一研究为针对蛋白凝聚体提供了一种全面且具有普适性的科学方法。通过解析FOXM1功能转换的分子机制，研究团队解明了AMPK激活与肿瘤免疫原性调控的互动关系。这项研究从临床应用角度出发，为提升肿瘤免疫原性提出了新策略，具有重要的临床指导意义，或将为癌症治疗领域带来重要变革。
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