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癌症免疫检查点抑制剂（CPI）作为多种癌症的标准治疗方法，已在临床应用中取得显著成效。然而，仍有大量患者难以获得长期疗效。为此，如何提高CPI的疗效成为研究的热点。由于抗原呈递的复杂性以及大多数肿瘤新抗原源自患者特异性突变，因此需要个性化策略来有效利用疫苗靶向这些体细胞癌症突变。
BioNTech和罗氏公司的子公司Genentech携手研发了一款基于尿苷信使RNA脂质复合物的个性化新抗原特异性免疫疗法，称为Autogene cevumeran（代号BNT122）。这种免疫疗法由最多两个5′加帽的单链尿苷mRNA分子组成，每个分子通过短链GS linker连接，能够编码多达20个新抗原。 这些新抗原候选物通过对患者血液和肿瘤活检数据的分析而识别，可以优化它们在树突状细胞（DCs）中的翻译性能，并改善在HLA I类和II类分子上的抗原呈递。RNA–LPX通过静脉注射给药，专门靶向分布在淋巴区域（包括脾脏）的DCs，通过Toll样受体（TLR）介导的1型干扰素驱动的抗病毒免疫机制实现抗原递送和共刺激，最终大量扩增特异性T细胞。
2023年5月，纪念斯隆-凯特琳癌症中心、BioNTech和基因泰克合作团队在《Nature》杂志发表了题为"Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer"的研究论文。该论文报告了BNT122在切除胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的1期临床试验结果，展现了其与阿替利珠单抗及联合化疗方案的潜在优势，延缓了PDAC患者的复发并诱导了特异性CD8+ T细胞的活性。
到了2023年10月19日，BioNTech宣布已在切除PDAC患者中启动BNT122的新辅助治疗的2期临床试验（编号NCT05968326）。该试验已成功为首例患者进行了给药。与此同时，BioNTech与Genentech在《Nature Medicine》上公布了BNT122联合或不联合阿替利珠单抗治疗晚期实体瘤的1期临床试验的结果，显示出该疗法在71%的患者中诱导了多样的新抗原特异性反应，包括原本无法检测的CD4+和CD8+ T细胞。这些反应在治疗开始后可持续检测长达23个月。
该试验设计主要包括两个阶段：1a期和1b期。1a期是单药剂量递增，1b期则是与阿替利珠单抗联合治疗的剂量递增研究。每个阶段的剂量研究和安全性评估均严格按照计划，确保其可行性和耐受性。
在试验中，患者接受了不同剂量的Autogene cevumeran加或不加阿替利珠单抗治疗，显现出良好的安全性和耐受性。大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为低级别，通过调整药物治疗能够有效控制。
在T细胞反应评估中，通过IFN-γ ELISpot测定法证明，多达71%的患者对至少一种编码的新抗原有T细胞反应，证明了该疗法的广泛免疫原性。同时，免疫反应在多种肿瘤类型中均有观察，不受Autogene cevumeran剂量或给药方式影响。
临床研究的初步抗肿瘤活性分析显示，一些患者获得了显著的临床获益，进一步确认了BNT122作为个性化免疫疗法的潜力。基础临床数据指出，特定生物标志物如肿瘤内免疫细胞活跃性可作为改善患者无进展生存期的指标。
总而言之，该项研究验证了BNT122在多种癌症类型中的适用性与可行性，开启了个性化mRNA新抗原癌症疗法发展的新篇章。这种疗法不仅展现了它在耐受性、可行性上的潜力，更揭示了其在诱导特异性免疫反应方面的强大能力，将可能改变未来癌症治疗的模式。
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