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在癌症治疗领域，周期蛋白依赖性激酶（CDK）始终是一个备受瞩目的靶点。这类细胞周期的调控因子，不仅管理着细胞生命周期的起始与终结，还涉及细胞凋亡以及基因转录等多种关键过程。若CDK功能失调，细胞可能失去正常自我更新及凋亡的能力，最终导致癌变的机会增加。
在CDK家族成员中，CDK4/6被认为是研究焦点的佼佼者，多种选择性CDK4/6抑制剂已被应用于乳腺癌的治疗。与此同时，CDK9因其在RNA转录中的关键调节角色，能够促进多种癌症驱动基因的表达，也被视为具有潜力的治疗靶标。
然而，广泛作用的CDK抑制剂常常伴随各种毒副作用，因此开发具有高度选择性的CDK9抑制剂成为研究的热点。目前，多款CDK9抑制剂，如用于恶性血液肿瘤治疗的AZD4573，均处于临床试验阶段。截至目前，还没有CDK9抑制疗法获得审批，科学界仍在探索更加安全、高效的选择性CDK9抑制剂。
日前，一项刊登在《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》的研究成果介绍了新研发的临床前候选药物YK-2168。该分子在临床前试验中显示出优异的CDK9选择性，并在抑制实体瘤的实验中表现出明显的治疗效果和良好的安全性。目前，YK-2168已进入一期临床试验阶段。
在研究过程中，科学家们设计了一系列新型氮杂吲哚结构，其中包括初期开发的化合物1。尽管化合物1可以强效抑制CDK9酶活性，并在白血病细胞中展现出显著的抗肿瘤活性，但其在CDK9选择性方面仍需改进。
研究团队通过一系列的结构优化，提升了化合物的选择性和水溶性，最终化合物6b（即YK-2168）脱颖而出。与同工酶CDK1和CDK2相比，YK-2168在保持强大CDK9抑制能力的同时，对其他酶的选择性也得到了改善。此外，YK-2168优良的水溶性使其适用于静脉给药。
基于体外优异的药物特性，研究人员对YK-2168进行了小鼠体内的药代动力学研究。结果显示，与目前临床阶段的CDK9抑制剂相比，YK-2168拥有更长的半衰期和广泛的体内分布，预示着其可能在组织中更加有效。
借助良好的药代动力学数据，研究团队在白血病细胞异种移植小鼠模型中评估了YK-2168的体内抗肿瘤活性。结果表明，通过静脉给药，YK-2168展示出与其他临床试验中的CDK9抑制剂相当的抗肿瘤效果，且安全性良好。而在胃癌细胞模型中，YK-2168能有效抑制肿瘤生长，并展现出优异的安全性。
研究还表明，YK-2168对抗肿瘤的作用机制与CDK9的底物水平下降密切相关。在给予药物后，CDK9调控的MYC和Mcl1蛋白表达受到抑制，并诱导癌细胞凋亡，为临床上间歇给药提供了依据。
总结上述研究结果，团队选择YK-2168作为差异化的选择性、药代动力学表现突出且抗肿瘤活性显著的临床前候选药物。在进一步的GLP安全性试验中，YK-2168展示出良好的安全性和较高的安全指数。目前，关于YK-2168在实体瘤及淋巴瘤治疗中的安全性和效果的1期临床试验正在进行中。
本研究由南京大美生物制药有限公司和药明康德联合完成。
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