点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
中国科学院上海药物研究所的徐石林团队与暨南大学药学院的张章副研究员紧密合作，最近成功开发了一种新型的RET PROTAC降解剂。这类降解剂专门针对RET溶剂前沿突变所导致的耐药性，展现出优于现有抑制剂的显著细胞活性。这一研究成果已发表在著名的药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry上，论文题目为“Discovery of an Efficacious RET PROTAC Degrader with Enhanced Antiproliferative Activity Against Resistant Cancer Cells Harboring RET Solvent-front Mutations”。
RET是一种跨膜受体酪氨酸激酶。透过与胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族配体结合，RET介导信号传导。多种癌症与RET基因的突变和融合密切相关，如60%的甲状腺髓样癌、10%-20%的甲状腺乳头状癌以及1%-2%的非小细胞肺癌中均发现RET突变。因此，RET被认为是癌症治疗中一个有希望的靶点。
尽管多年来科学家开发了多种RET小分子抑制剂，但第一代多靶点激酶抑制剂（例如Vandetanib和Cabozantinib）在临床中因脱靶毒性和特定突变（如V804M/L）的耐药性而受到限制。第二代抑制剂，如Selpercatinib和Pralsetinib，克服了这些挑战，但面对溶剂前沿G810突变，治疗效果仍不尽如人意。因此，研究团队采用了创新的策略，以解决这些选择性抑制剂无法应对的问题。
基于第二代选择性RET抑制剂Selpercatinib，研究人员设计并合成了一系列能够有效降解RET的PROTAC降解剂。通过仔细分析Selpercatinib与RET激酶区域的共晶结构，研究人员发现关键的化学基团位于溶剂区域，并进行了一系列化学修饰。经过不断的优化和试验，研究人员最终开发出具有卓越降解活性及抗细胞增殖活性的化合物20（QZ2135）。
后续的实验表明，化合物20在Ba/F3-KIF5B-RET细胞中能高效降解RET蛋白，并能够在表达RET融合蛋白的人类肺腺癌细胞系LC-2/ad中同样有效地降低RET蛋白水平。进一步的研究确认，化合物20通过泛素-蛋白酶体系统介导蛋白质降解，并在RET耐药突变细胞中表现出优异的降解和抗增殖活性。
在动物实验中，化合物20在Ba/F3-KIF5B-RET-G810C异种移植小鼠模型中展现了显著的肿瘤生长抑制效果，并且没有观察到用药后的重大副作用。其诱导在小鼠肿瘤中降解RET蛋白的能力，证明了其作为新一代癌症治疗药物的潜力。
本研究经过PROTAC靶向降解技术，为治疗对传统RET抑制剂耐药的病例提供了一种新的可能。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
