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骨肉瘤（OS）是儿童和青少年中最常见的恶性骨肿瘤，其起源于骨生成间充质细胞。尽管近年来在外科手术和化疗技术上取得了长足进步，但化疗耐药性仍然是治疗中的主要难题，使得转移性或复发性骨肉瘤患者的生存率维持在较低水平。
近期，华中科技大学的研究团队在《实验与临床癌症研究》上发表了一篇新论文，揭示了OTULIN在骨肉瘤化疗耐药中的作用。研究发现，在应用顺铂治疗后，骨肉瘤组织中的OTULIN表达显著增强，而使用其他化疗药物如阿霉素或甲氨蝶呤则没有这一现象。研究首次指出，高OTULIN表达可能与患者预后不良相关，化疗后的骨肉瘤样本中OTULIN水平亦有所上升。实验结果揭示了OTULIN如何通过调节GPX4蛋白的稳态性，来回避线粒体凋亡路径，从而使得骨肉瘤对顺铂产生耐药性。
在这一研究中，研究人员深入探索了OTULIN与GPX4之间的关系。在143B细胞中，GPX4被发现与OTULIN相互作用，其抑制线粒体凋亡途径的特性可能使其成为OTULIN的下游靶点。通过不同实验手段验证，该研究进一步确认GPX4缺失会加重顺铂诱导的细胞凋亡，而GPX4过表达可以逆转OTULIN缺失导致的细胞凋亡。这一结果强烈暗示OTULIN-GPX4轴在骨肉瘤化疗抵抗中扮演了关键角色。
研究人员假设，由于GPX4缺乏，OTULIN缺失中的骨肉瘤细胞会表现出较高的线粒体氧化应激反应。通过测量细胞中的总ROS和线粒体ROS水平，研究证实OTULIN的缺失将显著增加顺铂处理后细胞中的氧化应激水平。如果补充NAC或过表达GPX4，可以有效抑制由于OTULIN缺失而增加的氧化应激和细胞凋亡。
研究结论指出，OTULIN通过维持GPX4蛋白的稳态来抵抗顺铂诱导的细胞凋亡，这是其赋予骨肉瘤细胞化疗耐药性的重要机制。这项研究为骨肉瘤的化疗耐药问题提供了新思路，OTULIN-GPX4轴或在未来治疗方案中成为重要的靶点选择。
本次研究为理解骨肉瘤化疗耐药性的分子机制提供了崭新的视角，同时也为未来的治疗策略研发奠定了基础。
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