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在医学领域，许多疾病的根源都与基因突变息息相关。当这种突变发生在基因的外显子区域时，往往会直接干扰到蛋白质的正常编码，导致蛋白质功能失常或者引发细胞毒性。通常，科学界通过清除或中和这些异常蛋白，以减轻病症；然而，另一种更为创新的策略便是直接修复突变的DNA片段，恢复蛋白质的正常编码功能。
伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的Pablo Perez-Pinera教授在基因编辑研究上有着长足的贡献。他与其团队提出了一种独特的方法，即绕过错误的外显子区域，而不是直接修改DNA序列。他用烹饪来形容这种方法：当食谱中存在材料错误时，若按常规步骤进行则可能导致味道甚至产生有害的副产物，但略过错误材料，最终的菜肴虽可能缺失某些风味，却依然可食用。
在近期发表于《自然-通讯》杂志的研究中，Perez-Pinera教授和同事展示了一种名为SPLICER的基因编辑工具。该工具基于CRISPR/Cas9系统，有能力直接跳过特定的外显子。他们在阿尔茨海默病相关基因——淀粉样前体蛋白（APP）基因上测试了该工具的效果，发现SPLICER能够有效减少有毒淀粉样β蛋白的产生且未出现脱靶效应。实验表明，接受SPLICER处理的小鼠体内，目标外显子的水平降低了25%。
CRISPR/Cas9系统中，关键的识别步骤依赖于PAM序列，这是一个位于目标DNA序列旁的小片段，能帮助Cas9蛋白识别靶点。然而，CRISPR/Cas9高度依赖PAM限制了其应用的广泛性。新的研究通过对多种Cas9酶的测试，挑选出一种PAM依赖性较低的SpRY Cas9酶，这为外显子的跳跃编辑提供了更大的靶向选择。
此外，在外显子的起始和终止区域分别存在关键序列，细胞借助这些序列识别外显子的位置。然而，传统的外显子跳跃工具往往仅针对单一序列，可能遗漏目标外显子或无法完全实现跳跃。而SPLICER则可同时识别外显子两端序列，大幅提高了跳跃的效率。以JAG1外显子为例，SPLICER的外显子跳跃率相比单侧靶向增加了28%至37%。
研究进一步探索了SPLICER在病理条件下的应用，他们选择性地跳过了与阿尔茨海默病相关的APP基因的外显子17。正常情况下，APP蛋白会经由β/γ分泌酶处理，在外显子17处切割，生成Aβ42多肽。结果表明，SPLICER能够更加高效地完成APP外显子17的跳跃，并减少异常剪接事件超过50%。这种机制使细胞中的Aβ42多肽水平降至约70%。对AD模型小鼠进行实验，通过腺相关病毒载体将SPLICER注入小鼠海马体，显著减少了Aβ42多肽的产生。
研究团队总结表示，当病理性蛋白过度积累可能导致疾病时，外显子跳跃技术为维持新的蛋白质功能提供了可能性。对于阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，这项新技术展现出巨大的治疗潜力。
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