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2024年12月15日，浙江师范大学的蔡倩研究员团队与暨南大学的张章副研究员等合作，在国际知名期刊EJMC上首次发表了关于RIOK2分子胶降解剂的研究论文。该论文首次报道了RIOK2分子胶降解剂，其细胞活性显著优于以往的RIOK2抑制剂，为进一步理解RIOK2的生物学功能、靶标确证及相关药物的开发提供了有力的工具。
RIOK2是一种在多种癌症中高度表达的假激酶，包括白血病、胃癌、结肠癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤及非小细胞肺癌等，与癌症的恶化密切相关。早期研究表明，RIOK2的缺失或失活与蛋白质合成有着重要联系；而近期的研究更揭示了RIOK2可调控转录的作用。因此，RIOK2作为潜在的癌症治疗靶点引起了广泛关注。
在2022年，由蔡倩研究员领导，联合张志民研究员和张章副研究员等开展了一系列研究。他们通过分子库筛选与构效关系分析，合成并鉴定了一种新型的RIOK2小分子抑制剂CQ211，该化合物是目前最为强效且选择性极佳的RIOK2抑制剂。然而，CQ211在肿瘤细胞增殖抑制方面仍有提升空间。
鉴于RIOK2的假激酶特性，蛋白降解剂被认为是增强其抗癌活性和药物潜力的有效策略。因此，研究团队基于已有的hRIOK2-CQ211复合物结构，理性设计并引入亲电弹头富集E3连接酶招募基团，开发出了RIOK2分子胶降解剂。其中，化合物CQ627展示了出色的降解活性。在1 μM的浓度下，CQ627处理MOLT4细胞12小时即可显著降低RIOK2蛋白水平，24小时内降解率更达到94.8%。
进一步的研究揭示，CQ627主要通过泛素-蛋白酶体系统中的E3连接酶RNF126降解RIOK2。在多种肿瘤细胞中，包括白血病细胞MOLT4、U937等，CQ627具有显著的选择性降解活性，其抑制细胞增殖的效果也比CQ211更为强劲，这表明RIOK2的非酶功能可能在这些癌症中具有重要作用。此外，CQ627在正常细胞如NIH3T3和HEK293中的活性较弱，显示出较低的毒性风险。
详细机制研究显示，当CQ627处理MOLT-4细胞时，该化合物能显著引发细胞周期的阻滞并抑制细胞凋亡，其效果远超CQ211。研究团队还在对CQ627的药代特性进行优化，力求开发出首个具有口服生物活性的RIOK2降解剂。
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