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现有的多受体CAR T细胞生产技术，如多载体共转导，存在一定不足，这可能导致每个细胞中载体拷贝数的增加，从而提高插入突变风险。为了克服这一技术障碍，希望之城的研究人员开发出一种名为亮氨酸拉链细胞分选系统（zip-sorting）的创新方法。这个系统利用免疫磁性分选原理，能够从共转导比例较低的异质细胞群中提纯出高比例的CAR阳性细胞，使多个CAR和多个“开关受体”能在单一T细胞中同时表达。
这项研究近期发表在《Nature Biomedical Engineering》期刊上，论文标题为“基于亮氨酸拉链的CAR T细胞免疫磁性纯化方法实现多重受体表达”。其核心原理是使用编码两种亮氨酸拉链的基因载体——分别为捕获拉链和分泌拉链。当这两个载体都成功进入同一细胞时，分泌型拉链会与细胞膜上的捕获拉链结合，从而使细胞表面展示出特定标签。通过抗标签磁珠，可以特异性地捕获并分离这些双转导细胞，实现高效纯化。
实验证明，该系统能高效纯化出双转导细胞。例如，通过将两个载体共转导到C1498白血病细胞，并用抗FLAG磁珠处理后，双转导细胞从原本38%的共转导效率提高到了95%。此外，还在多种初始转导效率下对原代T细胞进行测试，发现zip-sorting系统能够在各种初始效率条件下纯化出约90%纯度的双转导T细胞，其纯度和报告基因表达水平与使用传统单载体分选方法相当。单转导与共转导T细胞的载体基因拷贝数（VCN）会随着初始转导效率的提高而增加，其中共转导细胞的VCN大约为单转导细胞的两倍。
研究团队还探讨了双CAR T细胞在控制抗原丢失逃逸中的优势。在一个异质性白血病小鼠模型中，使用zip-sorting技术从共转导的原代T细胞中分离出表达CD19和CD20 CAR的双CAR T细胞，结果显示，这些细胞在抗肿瘤效果方面优于单CAR T细胞测试组，并且显著延长了小鼠的生存期。不过，复发现象依然存在。
研究人员继续评估多种“开关”受体在增强CAR T细胞功能上的作用。这些“开关”受体可以将肿瘤微环境中的抑制信号转化为激活信号，并通过将抑制受体与共刺激分子融合来实现增强。实验结果表明，带有“开关”受体的CAR T细胞在体外和体内均展现了更强的抗肿瘤活性，特别是在表达“三开关”受体的双CAR T细胞中，这些细胞能够完全清除白血病细胞并使所有小鼠长期存活。
整体来看，抗原丢失逃逸、T细胞持久性不足及功能受损是限制CAR T细胞治疗效果的三大关键障碍。zip分选系统及多开关受体设计的引入，提供了一种有希望的策略以对抗靶抗原异质性及抑制性肿瘤微环境，从而增强T细胞的活性。这一切技术进展仰赖于Zip分选系统的高效基因分选能力，为未来癌症治疗带来新希望。
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