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结直肠癌（CRC）的肝转移一直是影响患者预后的关键因素，尽管关于糖基化在转移过程中作用的证据越来越多，但针对结直肠癌肝转移的糖基化蛋白质详细研究依然稀缺。最近，北京大学与中国科学院的科研人员在《Advanced Science》期刊上发表了一项题为“N-glycosylation Modification of CTSD Affects Liver Metastases in Colorectal Cancer”的研究，揭示了原发性病变与对应肝转移病变之间糖基化蛋白质的差异表达，特别锁定了Cathepsin D（CTSD）这一在结直肠癌肝转移中可能起关键作用的糖基化蛋白质。
研究发现，糖基转移酶复合物DDOST和STT3B通过调节CTSD的第263位点糖基化，影响CTSD对ACADM的降解能力。ACADM的水平对一系列与铁死亡相关的蛋白质（如ACSL4、SLC7A11和GPX4）的调控起到作用，这些蛋白又进一步影响CRC细胞的侵袭和转移特性。
这种新发现的机制不仅为针对结直肠癌的新治疗靶点开发提供了可能，也为更好地理解和控制结直肠癌的进展和转移提供了新的视角。
结直肠癌目前是全球第五大致死性的癌症，在中国的发病率更是居于恶性肿瘤的前列。尽管在理解、诊断及治疗方面已有进展，结直肠癌患者的总体预后仍不令人乐观，其中肝转移被认为是预后不佳的主要原因之一。数据显示，约25%初次被诊断为CRC的患者同时伴有肝转移，而在经历手术治疗后，15%-25%的患者还会因肝转移发生复发。由于治疗手段的匮乏，90%的肝转移患者难以获得有效诊疗，导致5年生存率大幅降低，仅为24%。因此，详细解析CRC肝转移的机制对于改善患者预后具有重要意义。
糖基化是超过半数天然蛋白质的修饰方式，涉及蛋白质的折叠、稳定性、运输等功能。据研究，N-糖基化在恶性肿瘤的转移中起重要作用，但针对该领域，尤其是结直肠癌肝转移的N糖基化蛋白质组学研究仍较为稀缺。厘清原发与转移病变中的N糖基化特征将有助于明晰癌症的分子机制，并发现新的治疗方式。
在该研究中，为了探讨CTSD的N糖基化对下游蛋白质的影响，研究人员对CTSD野生型与N263Q变异细胞进行了分析，识别出391个不同表达的蛋白质，其中ACADM被选为重点研究对象。研究显示，当CTSD的263位点N-糖基化修饰被改变后，会影响与ACADM的相互作用及下游铁死亡相关蛋白的表达水平，这种调节影响了CRC细胞的生物学行为。
总的来看，CTSD第263位点的N-糖基化修饰在肝转移的过程中扮演了重要角色，这一发现不仅为结直肠癌的诊疗拓展了新的疆域，也为未来的深入研究奠定了基础。
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