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近期，中国科学院上海免疫与感染研究所的肖晖研究组与山东大学基础医学院的高成江团队携手，在国际著名期刊《Plos Pathogens》上发布了一篇题为" The protein segregase VCP/p97 promotes host antifungal defense via regulation of SYK activation"的研究论文。该论文深入揭示了蛋白质解聚酶VCP在抗真菌信号通路Dectin-1调控中的新功能和机制。
近年来，真菌感染已成为全球公共健康的重要威胁，尤其对免疫力较弱的人群，如艾滋病患者、骨髓移植接受者、化疗病人以及先天免疫缺陷患者，感染风险更高。尽管现有抗真菌药物种类繁多，但多数真菌对其产生了耐药性，使得真菌性血液感染的病死率居高不下，超过40%。
因此，深入了解宿主免疫系统特别是固有免疫系统如何抵御真菌感染对开发新型抗真菌药物至关重要。尽管此前研究对Dectin-1信号通路的探讨有所进展，但其中涉及的分子机制，尤其是酪氨酸磷酸化相关的关键分子调控机制，尚未被完全明确。
本次研究运用了系统的实验方法，识别并证明了压力反应蛋白VCP/p97在Dectin-1信号通路中的重要作用。研究首先通过ZymD刺激树突状细胞，并在不同时间点取样，应用质谱分析检测酪氨酸磷酸化蛋白，筛选出新发现的磷酸化蛋白——VCP。实验结果表明，激活Dectin-1通路可诱导VCP发生酪氨酸磷酸化修饰，而这一过程可被酪氨酸激酶抑制剂PP2有效抑制。通过降低VCP表达或抑制其解聚酶活性，发现Dectin-1不能有效诱导SYK磷酸化，显著减少骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）和树突状细胞（BMDCs）中促炎细胞因子TNF-、IL-6及趋化因子CXCL1的表达。
进一步的遗传学研究显示，特异性敲除巨噬细胞和中性粒细胞中VCP的小鼠在白色念珠菌感染模型中表现出更高的感染易感性。这一现象在使用VCP抑制剂的白色念珠菌感染小鼠模型中也得到了验证。在机制研究方面，生化分析表明，VCP与其辅助蛋白UFD1在Dectin-1受体被激活后与SYK及其负调控因子SHP-1结合，形成复合体。此外，研究发现SHP-1在Dectin-1激活后会发生泛素化修饰，VCP或UFD1通过促进SHP-1的降解，从而有效激活SYK和Dectin-1信号传导。
总之，该研究首次证实了VCP在促进Dectin-1信号通路活化中的关键作用，并阐明了VCP与Dectin-1通路及SYK的激活的关系。这为理解Dectin-1信号通路的调控机制提供了新的视野，同时也为真菌感染免疫干预的潜在靶点提供了重要的科学依据。
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