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PROTAC之后创新突破:DePLT全新登场 - Nature子刊

新药情报编辑 | 2024-12-05 |

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近年来,靶向蛋白降解剂(TPD)因其在克服传统小分子抑制剂限制上的潜力而备受关注。尤其是PROTACLYTAC等智能分子,能够同时捕获”E3连接酶等效应蛋白及兴趣蛋白(POI),从而诱导致病蛋白通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)或溶酶体途径进行降解。

尽管具备这些潜在优势,嵌合体类药物(如PROTACLYTAC)在药理学上仍面临诸多挑战。这些嵌合体由一个连接链将两种结合物链接,常导致药物性质不佳,从而在靶位点的积累不足,增加了非靶标靶点错误部位的风险。此外,有效的TPD还需形成嵌合体-效应蛋白-兴趣蛋白(chimera–effector–POI)三元复合物,这对局部剂量和蛋白丰度的时空协调提出了更高的要求,增加了药物研发的复杂性。

为应对这些挑战,威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队在123日发表于Nature Biotechnology杂志的一项研究中,提出了一种新的解决方案。这项研究开发出一种创新平台,使兴趣蛋白的结合物与效应蛋白偶联,并靶向递送至疾病部位。

该团队巧妙地利用血小板的生物特性,将兴趣蛋白的结合物(binder)预先结合至血小板中的热休克蛋白90HSP90),通过共价结合的方式不影响其功能。在这一基础上,开发出一种新型TPD平台——血小板降解剂(Degrader PlateletsDePLT),能够在体内靶向降解细胞内外的POI

研究表明,DePLT在出血部位特异性附着,并在凝血过程激活后释放出结合物与HSP90的偶联物。此时,激活的DePLT能够通过两种模式实现靶向降解:一是借助血小板衍生微粒(PMP)的HSP90触发UPS降解细胞内POI;二是释放至环境中的游离HSP90诱发溶酶体途径降解细胞外的POI

乳腺癌细胞模型中,研究者通过DePLT成功降解了BRD4这一细胞内POI,通过PMP将标记了BRD4配体的HSP90递送至靶细胞,并通过UPS实现降解。此外,研究还发现,标记了PD-L1配体的HSP90可从活化的血小板释放,随后通过LRP-1介导的内吞作用进入癌细胞,实现PD-L1的溶酶体降解重定向。

在术后乳腺癌小鼠模型中,针对BRD4DePLT有效抑制了癌症复发和转移,而针对PD-L1DePLT则成功激发了抗癌免疫响应。研究团队表示,下一步将致力于增强DePLT技术的可控性,以推动其临床应用的实现。

 


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