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南京大学的研究团队在trans-AT聚酮合酶的生物合成机理研究中取得了重要进展，该团队由戈惠明教授、谭仁祥教授和张博副教授组成，并在国家自然科学基金项目（编号：81925033）的支持下进行这项研究。他们的研究成果题为《Lankacidin类天然产物生物合成中trans-AT聚酮合酶的独特作用机制研究》，于2024年10月发表在国际权威学术期刊《自然•合成》（Nature Synthesis）上。
Lankacidin类天然产物是一类具有大环内酯结构的聚酮肽天然产物，因其抗菌和抗肿瘤作用而引起科学界的极大关注。这些化合物是通过trans-AT聚酮合酶（trans-AT PKS）合成的。此前的研究表明，在这些产物的合成过程中，四个trans-AT聚酮合酶模块负责八轮聚酮骨架的延伸。然而，迭代机制却一直缺乏实验证据支持。
南京大学的研究团队通过蛋白质异源表达及体外生化反应技术，成功重建了trans-AT聚酮合酶的完整生物合成途径，并在实验室搭建了生物合成系统。研究人员通过化学合成潜在中间体，结合体外重构，捕获并分析生物合成中间体，揭示了trans-AT聚酮合酶在lankacidin类天然产物生物合成中的特殊作用。同时，他们还对trans-AT PKS中的MT结构域、冗余的KS-ACP结构域等进行了深入功能研究，并通过一种“模块化”方式重新构建这些合酶，以验证其功能。
通过将所有的trans-AT聚酮合成酶进行融合，该团队成功产生出~763 KDa的重组酶，在大肠杆菌中实现了相应天然产物的生产，首次提供了trans-AT PKS进行复杂迭代作用的直接实验证据。研究进一步显示，CheC酶拥有独特的KR–MT–ACP–ACP–KS–DH结构域，不仅可与相邻trans-AT聚酮合酶进行线性合作，形成功能完备的模块，亦可自行组装成潜在的环形结构，助推多轮聚酮延伸反应。
此次研究不仅挑战了传统的聚酮合成机制，打破了学术界此前对trans-AT聚酮合酶合成模式的认识，为未来trans-AT聚酮合酶的设计和工程化提供了全新思路。这一研究还为聚酮肽天然产物的新药开发提供了丰富的合成基础。
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