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EGFR基因变异是非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最常见的基因改变之一。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准方案。尽管此类药物已发展到第三代以提升疗效及减少副作用，但耐药性的问题依然存在。特别是针对第三代EGFR-TKI，其复杂耐药机制目前缺乏有效的治疗对策。
在2024年11月17日于中国整合肿瘤学大会上的肿瘤标志与肿瘤基因诊断分会场，武汉大学人民医院的章必成教授就“非小细胞肺癌三代EGFR-TKI耐药后的治疗策略”作了专题报告。报告重点分析了NSCLC中的耐药机制及相应治疗策略的最新研究进展。
第一部分：EGFR-TKI耐药机制及进展方式
目前市场上已有九种EGFR-TKI药物用于临床治疗，第三代EGFR-TKI虽然能够克服部分一代和二代药物的耐药突变，并对脑转移病灶有良好的控制效果，但耐药问题仍然存在。EGFR依赖及旁路/下游激活是耐药的常见机制，此外，组织学或表型转化（如向鳞状细胞癌转化）也是一种耐药原因。
在耐药后，患者的进展类型主要分为寡进展、颅内进展和多发进展，建议针对不同的进展类型采用相应的联合治疗策略。
第二部分：治疗策略
对于呈现寡进展的患者，研究表明局部治疗与持续EGFR-TKI的联合策略可以有效延长患者进展期。而在中枢神经系统（CNS）进展病例中，提升药物剂量并结合局部治疗有可能带来好处。
第三部分：明确耐药机制后的治疗策略
在确定耐药机制后，针对C797S突变、MET基因异常等不同的耐药机制有各种不同的治疗策略。尤其是针对C797S突变患者，联合靶向治疗显示一定疗效，而新一代EGFR-TKI仍在开发中。此外，MET扩增和HER2变异的患者也有相对应的研究和治疗方案继续展开。
第四部分：非明确耐药机制的治疗策略
对于耐药机理尚不清的患者群体，尽管再活检可厘清某些耐药机制，但仍有不少患者无法准确定位耐药原因。在此背景下，近期针对免疫治疗联合化疗和抗血管生成治疗的研究显示，部分患者可能从中获益，但目前仍需要更多的临床数据支持更灵活有效的治疗方案。
总之，尽管第三代EGFR-TKI药物已经大幅提升了治疗效果，但耐药性的问题仍然需要通过深入研究不同的耐药机制去探索更有效的治疗策略。未来，双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）或将成为突破这一困局的关键。
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