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帕金森病（PD）作为一种高度异质性的神经退行性疾病，长期以来一直按照运动症状被分为几个主要临床亚型，包括震颤为主型（TD）、姿势不稳定和步态困难为主型（PIGD），以及混合型（Mix）。尽管这些亚型划分在理论上已有共识，但针对不同亚型的具体治疗方案尚未开发成功。究其原因，主要在于目前对各个亚型的病理生理机制了解仍不全面。
为突破这一难题，近日中国医学科学院的杜冠华与方莲花团队联合首都医科大学附属北京天坛医院的赵志刚团队，成功发表了一项重大学术成果。他们通过构建与PD患者临床表现相符的大鼠模型，利用转录组学分析揭示了各亚型在神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢基因表达方面的变化。借助这一发现，研究人员筛选出了多种潜在治疗药物，其中Alox15抑制剂黄芩素（Baicalein）在测试中表现出了很好的治疗效果，尤其能够有效缓解混合型PD大鼠的运动和震颤症状。该研究成果已发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上。
由于此前并没有合适的动物模型能够模拟不同PD亚型表现，研究团队首先通过向大鼠脑内注射6-羟基多巴胺（6-OHDA）来建立PD的大鼠模型。之后，他们使用旋转测试及其他行为学测试进行聚类分析，成功将大鼠分为TD、PIGD和Mix三种亚型。通过对比这些实验大鼠与不同PD亚型患者的临床表现，研究团队发现大鼠模型在生物标志物及代谢物变化上与患者具有高度相似性，这一发现为不同PD亚型大鼠在临床上的应用潜力提供了实验证据。
在进一步探索各亚型差异的过程中，研究人员对这些大鼠的RNA样本进行了基因组测序，并分析了与对照组的差异表达基因（DEGs）。结果显示，Mix亚型大鼠中的36个基因与PD相关，TD亚型有10个基因，PIGD亚型有7个基因与PD密切相关。这些基因可能是不同亚型的关键靶点。
通过KEGG通路富集和GO分析，研究还发现不同亚型的DEGs主要涉及神经递质变化、中枢和外周神经系统的神经元损伤及脂质代谢。例如，TD大鼠大脑的5-羟色胺浓度明显低于PIGD大鼠，而Mix大鼠则显示出γ-氨基丁酸浓度的降低。同时，TD亚型主要与外周神经系统损伤有关，而PIGD亚型则与中枢神经系统的神经元分化和发育异常有关。Mix型大鼠则表现出同时影响中枢和外周神经系统的病理改变。在脂质代谢方面，Mix和TD亚型大鼠表现出显著异常，而PIGD亚型则没有这方面的异常。
基于这些差异表达基因，研究人员通过药物基因交互数据库（DGIdb）筛选出25种潜在的治疗药物，其中针对TD、PIGD和Mix亚型分别有2种、7种和16种药物候选。尤其值得关注的是，Alox15抑制剂baicalein在治疗Mix亚型大鼠中表现出了显著的疗效，该药物不仅能够显著延长运动迟滞时间，还能有效缓解震颤及运动症状。这一发现为PD的个性化治疗带来了新的希望。
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