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急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种对生命构成严重威胁的血液系统恶性肿瘤，其中复杂核型急性髓系白血病（Complex Karyotype AML，CK-AML）特别著名于其预后不佳。CK-AML患者常常出现复杂的染色体重排和显著的基因组不稳定性，从而导致传统治疗方法效果不佳，生存率较低。为了解决这一问题，科学家们正在深入研究细胞和基因组层面上的机制，希望能找到新的突破性治疗方案。
近日发表在《自然遗传学》上的一项研究通过先进的单细胞多组学技术，对CK-AML的克隆演化过程进行了深入解析，并找出了可作为治疗目标的窗口期。此创新研究不仅为我们理解肿瘤细胞的演化和生存机制提供了新视角，还为开发新型精准治疗手段奠定了基础。研究人员希望通过彻底了解每个克隆的基因表达特异性和染色体结构变化，找到克服耐药性和减少复发风险的新方法。
在该研究中，研究团队对CK-AML患者的染色体异常进行了详尽的定量分析，发现每个单细胞平均具有18.9个染色体变异。这些变异包括结构变异、端粒增益和丢失、染色体非整倍性、平衡结构变异及复杂的染色体重排等。在患者CK282中，单细胞最高平均可达50.3个结构变异，这突显了该患者基因组的不稳定性。
为了深入研究这些染色体重排对克隆异质性的影响，研究采用了单细胞多组学技术，解析了CK-AML中的克隆演化模式及其基因表达。研究结合了单细胞核小体占据测序（scNOVA）和细胞索引转录组与表型测序（CITE-seq），综合获得单细胞的基因组、转录组及表型数据。研究的初诊和复发样本分别来自8名CK-AML患者，数据分析还使用了基因组光学图谱（OGM）与全基因组测序（WGS）进行验证。
结果显示，CK-AML中的复杂染色体重排导致了三种主要的克隆演化模式：单克隆、线性克隆和分支多克隆。在某些CK-AML病例中，不同亚克隆的染色体结构变异差异显著，比如CK397患者能看到不同亚克隆间的平行演化轨迹。这种异质性显然影响了肿瘤的治疗抵抗和复发风险。
PDX模型分析揭示，不同亚克隆在治疗后的生长能力存在显著差异，这也为药物研究提供了方向。药物组合测试显示，特定亚克隆对BCL-xL抑制剂表现出的显著敏感性，表明了针对CK-AML异质性克隆进行的靶向治疗的可能性。
综合来看，本研究通过揭示CK-AML中复杂的克隆演化及其与治疗敏感性的关系，为未来精准和个性化治疗策略开辟了新路径。随着单细胞测序技术的发展，这种深层次的分析方法将在理解癌症的进化机制和优化治疗决策中起到更重要的作用。
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