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在生命的循环中，细胞与生命体一样，也不免经历“生老病死”的过程。作为生物体最基本的组成单位，细胞每天都面临凋亡的命运。细胞凋亡是一种由基因操控的主动过程，与细胞坏死的被动过程截然不同，这是一种正常的生理现象，可以理解为细胞的“寿终正寝”。
然而，当细胞发生基因突变成为癌细胞后，这一机制便出现了异常。癌细胞不仅加速增殖，还能逃避凋亡。当前针对癌症的疗法多通过激活免疫系统来攻克癌细胞，但如果能够引导其自行凋亡，这或许是更加有效的杀伤方法。
细胞凋亡这一学术概念最早由Kerr等三位科学家于1972年提出，而在1985年，随着Bcl-2蛋白家族的发现，这一思路才逐步进入研发实践。然而，想要通过抑制关键蛋白来诱导癌细胞的凋亡并非易事。在40余年的探索中，制药企业不断尝试，但截至目前，仅艾伯维公司的维奈克拉（Venclexta）得以成功上市，然而其在安全性上仍存缺陷。
在癌症治疗中，尚存大量未满足的临床需求。亚盛医药的新药力胜克拉片（lisaftoclax，APG-2575片）于近期在中国递交上市申请，并被纳入优先审评程序。这或将使其成为中国首个、全球第二个基于细胞凋亡机制的抗癌疗法，为这一领域的研究开启新的篇章。
Bcl-2成药的挑战
研发细胞凋亡疗法可以说是探索未知领域，缺乏先例可循，过程充满挑战。Bcl-2作为关键的靶点，其成药难度高企，主要集中在成药性和活性的平衡、水溶性问题及如何精准靶向三个方面。
Bcl-2蛋白家族通过二聚体形式起作用，属于蛋白－蛋白相互作用（PPI），界面复杂。要通过小分子药物干预，首先需要克服可能造成的分子量过大及成药性不佳问题。此外，水溶性的解决则是每日口服给药的关键难题。第三个挑战在于精准靶向，因为Bcl-2家族成员众多，盲目多靶的尝试会破坏正常细胞如血小板的平衡，最终确定单一靶向Bcl-2是更合适的选择。
经过多年基础理论与结构生物学的进展，药企才能筛选出兼顾成药性、分子活性、水溶性及非脱靶的小分子。亚盛医药一直走在这一领域的前沿，其创始团队自1990年代便开始研究Bcl-2靶点，并于2003年在美国成立了相关公司进行研究，而APG-2575的概念则初见于2013年并迅速进入临床。
不完美的突破
细胞凋亡疗法提供了传统治疗无法替代的价值，被视为可能的下一个重磅抗癌手段。研究显示，Bcl-2抑制剂在传统疗法失败后的效果显著。然而，虽具商业潜力，现有疗法如维奈克拉仍存在显著安全隐患。例如，剂量递增方案虽谨慎，仍有TLS（肿瘤溶解综合征）等风险事件。
厚积薄发的希望
亚盛医药的APG-2575则聚焦于在维持疗效的同时，大幅提升安全性。其半衰期短，起效快，更灵活的递增剂量策略在临床中未发生严重TLS风险，令人侧目。此外，APG-2575在组合疗法中的潜力尤其引人瞩目，有望与多种药物联合，扩大其适应症并填补现有疗法的临床空白。
APG-2575的多项临床重点将在美国血液学会年度会议上展示，数据相当亮眼，尤其是对于既往维奈克拉用药失败患者的应答卓越，进一步佐证其安全有效。
亚盛医药用实际行动诠释了真正创新的内涵，即为了满足临床需求进行长期的积累和坚持，不断突破技术和安全性的限制，让创新药物更贴近患者需求。真正的进步，不仅在于取得成功，更在于坚持不懈地积累与耐心的耕耘。
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