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DNA双链断裂（DSB）是DNA损伤中最为严重的一种，主要依赖于同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）两大机制进行修复。这两种修复途径的选择与细胞周期阶段密切相关。通常，HR在细胞的S/G2期最为活跃，而NHEJ贯穿整个细胞周期，但在G1/G2期最为显著。在HR和NHEJ功能受损的情况下，细胞会利用一种备用修复机制，即微同源末端介导的连接（MMEJ）。这一机制在细胞S期与G2期尤为活跃，偶尔也在G0/G1期表现出少许活动。
关于DNA聚合酶θ（Polθ）
DNA聚合酶θ（Polθ）是由哺乳动物细胞中的POLQ基因编码的酶，属于DNA聚合酶A家族，是MMEJ修复途径中至关重要的一部分。研究表明，在DNA末端切除过程中，当BRCA2存在时，BRCA2不仅召集重组酶RAD51以促进HR，还会抑制其他修复途径如替代末端连接（alt-EJ）。
当HR途径受损，例如BRCA1或BRCA2发生突变时，Polθ的表达量会显著增加，并引导DSB的修复朝向alt-EJ，从而促进MMEJ过程。此外，Polθ还能逆转录RNA并利用RNA作为模板修复DNA。然而，当细胞HR功能缺陷时，Polθ的抑制作用则会通过累积毒性RAD51中间体及抑制alt-EJ途径而导致细胞死亡。
研究发现，Polθ在正常组织中表达微弱，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等肿瘤中却呈高表达状态，并且这些肿瘤通常伴随HR修复的缺陷。因此，Polθ被视为合成致死药物研发中的一个重要潜力靶点。
Polθ抑制剂的研发进展
根据insight数据库的资料，目前全球范围内多家制药公司正在研发多种Polθ抑制剂，尽管这些抑制剂的开发进展较慢，大多数仍处于临床前阶段，最快的已进入1/2期临床阶段试验。
其中，GSK与IDEAYA Biosciences联合开发了一款名为GSK101的Polθ抑制剂。临床前研究表明，GSK101与niraparib联合使用时，在BRCA突变模型中表现出比单独用药更显著且持久的抗肿瘤效果。
Artios Pharma在Polθ靶点的研发中处于领先地位，推出了多种口服、选择性强的Polθ抑制剂，包括ART4215、ART6043、ART558和ART812。ART4215是第一个进入临床试验的Polθ抑制剂，且已有关于其联合使用PARP抑制剂治疗BRCA缺陷型乳腺癌的研究显示出其良好的耐受性。
在国内，先声药业与圣域生物也在积极布局Polθ靶点。先声药业研制出了三款Polθ抑制剂，其中SIM0508最近已在国内获批用于晚期实体瘤的临床研究。圣域生物开发了SYN818和SYX1097两种新型Polθ抑制剂。
总结
尽管作为新兴靶点，Polθ的药物研发进展缓慢，在研药物多集中于少数企业，且大多仍停留在临床前阶段。这意味着Polθ抑制剂的开发风险较大，各企业在布局时需谨慎评估。
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