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外泌体作为细胞分泌的微小囊泡，在细胞间通讯中起着至关重要的作用，并参与到多种生理和病理过程中。它们不仅携带蛋白质、脂质和核酸等生物分子，还能穿越生物屏障，如血脑屏障，为靶向药物递送和基因治疗提供了一个创新平台。通过基因或化学手段改造外泌体，以提升其生物活性、稳定性以及靶向性，是当下外泌体药物递送和治疗应用领域的关键技术，基因工程方式是其核心。
最近，恩泽康泰的工程化外泌体技术平台取得了重大突破，其研究成果“PlexinA1 (PLXNA1) 作为外泌体工程的新型支架蛋白”发表在《Journal of Extracellular Vesicles》，标志着恩泽康泰跻身全球少数拥有自主工程化外泌体操作系统的企业。这项研究具体内容如下：
研究背景：
在过去十年里，基于外泌体的创新疗法由于其独特优势而受到广泛关注，包括低免疫原性和优良的安全性以及一定的组织选择性，加上能够通过血脑屏障的药物递送潜力。然而这些优势的进一步开发并不容易。外泌体内特定分子数量较少，并且如通过静脉注射后其在血液中的半衰期仅约30分钟，主要集中于肝脏，限制了其应用范围。同时，其生产工艺、表征技术和质量标准的不完善也阻碍了外泌体疗法的发展。因此，工程化改造外泌体的研究逐渐受到重视。通过改变外泌体的组成以提高其生物活性、稳定性和靶向性，是面对这些挑战的有效策略。
科学问题：
工程化外泌体的方法多种多样，其中一种方法是通过与支架蛋白融合表达以将目标蛋白引入细胞分泌的外泌体中。现在普遍使用的外泌体支架蛋白包括CD63、CD9、CD81等四跨膜蛋白、膜周蛋白MFGE8，以及I型跨膜蛋白Lamp2b和PTGFRN。这些支架蛋白存在某些不足，难以完全满足对外泌体工程化改造的多样要求。因此，新型支架蛋白的寻找至关重要。
研究内容：
研究通过重新评估支架蛋白的筛选标准，将条件简化为两项，即I型跨膜蛋白具备主动分拣能力，同时N端和C端的截短或融合不会显著影响该能力。这样不仅扩大了候选蛋白的范围，也避免了候选列表过于庞大的问题。质谱分析显示丛蛋白A1（PLXNA1）符合这些新条件，是一个潜在的优秀支架蛋白。
后续实验表明，PLXNA1的截短体相比其他支架蛋白如Lamp2b，表现出更强的载量能力，且能够在外泌体内部或外部表达目标蛋白而不影响生物活性。此外，基于ALFAtag/NbALFA的通用外泌体展示了良好的靶向和稳定性。
研究意义：
这一研究大幅度扩展了外泌体支架蛋白的选择可能性，并发现PLXNA1作为新型支架蛋白的潜力，为外泌体工程化带来了新的选择。它不仅增强了药物载体设计能力，还有望推动工程化外泌体载体或药物发展。
专家点评：
清华大学尹航教授对这项研究表示肯定，认为其解决了EVs工程化中的重要技术瓶颈，并对未来的研究方向具有指导意义。尹教授希望国内外学界和产业界的合作能够让中国在国际细胞外囊泡研究领域占据领先地位。
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