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程序性死亡配体1（PD-L1）在肿瘤逃避免疫攻击中的作用一直备受关注。尽管通过抗体抑制PD-1/PD-L1路径的疗法显示出希望，但其局限性推动了新的治疗策略的开发。
近日，天津医科大学与南开大学的研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一项重要研究。研究人员设计了一种新型的六肽化合物KFM（精氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸-精氨酸），它不仅能够自主降解PD-L1，还可自组装成一种对活性氧（ROS）敏感的超分子水凝胶。这一特性使得Gel KFM具备结合局部药物递送和PD-L1抑制的双重功能。通过将化疗药物米托蒽醌（MTX）和二甲双胍（MET）负载于水凝胶中，研究人员进一步提高了抗癌的疗效。实验结果显示，注射后肿瘤生长明显受到抑制，CD8+ T细胞浸润增加，同时肿瘤内PD-L1表达减少。机制研究表明，KFM通过激活依赖泛素的途径促进PD-L1降解。
在传统方法局限性的推动下，研究团队开发的“无载体”递送系统为癌症治疗领域带来了新曙光，将超分子水凝胶从被动载体转变为主动免疫疗法的潜在应用开辟了新途径。这一策略在增强肿瘤免疫反应方面具有显著前景。
背景介绍
PD-L1是一种重要的免疫检查点蛋白。在肿瘤免疫逃逸中，PD-1/PD-L1通路导致T细胞功能受抑，从而帮助肿瘤细胞免疫逃逸。虽然帕博利珠单抗等PD-1/PD-L1抑制剂已经表现出显著的临床疗效，但这些药物也面临着高昂成本、潜在副作用和组织渗透能力不足等问题。因此，开发非抗体类的PD-L1抑制剂和创新药物递送系统成为热点。
新的研究表明，直接下调PD-L1表达可能比阻断PD-1/PD-L1相互作用更能持续增强抗肿瘤免疫效应。目前，在PD-L1调节方面，尽管小分子转录调节剂显现出潜力，肽类药物因其合成上的简单性和功能多样性受到关注。然而，有效的PD-L1下调肽类药物仍然鲜有报道。
机制研究
为了探究KFM肽水凝胶对PD-L1的作用机理，研究者对处理过的4T1肿瘤样本进行了质谱蛋白质组学分析。结果显示，各个处理组（PBS、Gel KFM和Gel@MTX/MET）都有独特的蛋白质表达谱，基因集变异分析（GSVA）进一步验证了细胞过程和途径之间的显著差异。尤其是泛素依赖的蛋白降解过程被鉴定为介导PD-L1下调的关键。
通过使用MG132蛋白酶体抑制剂，研究者证实了泛素-蛋白酶体通路在PD-L1下调中的重要角色。此外，靶向SPOP的siRNA实验进一步表明，KFM的PD-L1下调功能在SPOP缺失细胞中显著削弱，提示SPOP在此过程中发挥关键作用。
同时，Gel@MTX/MET组中的蛋白质表达变化，进一步支持了泛素-蛋白酶体路径的参与，揭示了增强NK细胞活性在增强抗肿瘤免疫中的作用。这些研究结果表明，基于肽的水凝胶系统在癌症免疫治疗领域具有广阔潜力。
综上所述，本次研究不仅拓宽了超分子水凝胶在肿瘤治疗中的应用范畴，还为开发新型癌症治疗方法提供了有力证据。
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