点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
巴塞罗那大学的Genís Campoy-Campos与Cristina Malagelada团队近期发表了一项重要研究，揭示了RTP801蛋白在阿尔茨海默病（AD）进展中的关键作用。已知AD的两大典型病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化，这两者都可能引发神经纤维缠结。异常蛋白的积累不仅破坏突触功能，还引起神经炎症，最终导致神经元的死亡。然而，大脑中存在未折叠蛋白反应（UPR）等机制来修复或清除这些错误折叠的蛋白质，以维持正常细胞功能，而UPR的一个关键步骤需要X盒结合蛋白1（XBP1）的激活。
正常情况下，XBP1的激活依赖RNA加工，其中内质网跨膜蛋白IRE1α首先剪切XBP1的mRNA，随后通过tRNA连接酶复合体（tRNA-LC）进行拼接。这一过程若受到影响，将导致UPR功能受阻。
此前已有研究指出，RTP801在包括AD在内的多种神经退行性疾病中扮演重要角色，其升高的水平与疾病进展和神经元死亡密切相关。然而，RTP801如何影响AD的进展，以及其是否与RNA加工障碍及UPR的阻碍有关，直到现在尚不清楚。
在这项研究中，巴塞罗那大学的研究人员首次发现RTP801的升高会损害RNA的加工。具体而言，在AD的进程中，RTP801通过与tRNA-LC相互作用，干扰其功能及mRNA连接酶的活性。研究显示，这种干扰破坏了XBP1 mRNA的剪接过程，导致无法通过UPR途径修复异常聚集的蛋白质，并加剧了内含子tRNA的积累，而这些改变对神经元结构产生不利影响，加速了AD的病理发展。相关研究成果已发表在《核酸研究》杂志。
为了深入探讨RTP801在AD进展中的作用，研究团队采用质谱分析技术，观察了与RTP801相互作用的蛋白质，结果显示共有43种蛋白质参与了相互作用，其中16种为RNA结合蛋白。进一步的免疫共沉淀实验发现，RTP801与tRNA-LC的三个关键成员：HSPC117、DDX1和CGI-99蛋白结合，这种结合可能会干扰tRNA-LC的功能，并影响其mRNA连接酶活性。
进一步的实验结果表明，敲低RTP801能够提高XBP1 mRNA的剪接效率，增强UPR途径。然而，RTP801的过度表达则导致XBP1u mRNA大量积累，剪接效率显著下降，这一现象在AD患者的海马区域及AD小鼠模型中得到了验证。
在AD小鼠的实验中，RTP801的过表达不仅引发了内含子tRNA的积累，还导致了海马神经元的树突分支异常。敲低RTP801使XBP1 mRNA的正常剪接得以恢复，同时减少了内含子tRNA的堆积，改善了神经元的结构完整性。
这项研究表明，RTP801对tRNA-LC的干预是AD进展中的关键因素之一，RTP801过表达不仅阻碍了RNA的正常加工，还影响了内质网对异常聚集蛋白的清除能力，导致神经元结构的损害。研究人员认为，抑制RTP801的表达可能成为一种潜在的治疗途径，通过恢复RNA的正常加工，能够延缓或根治AD病理进展。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
