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近日，在国际知名的《Immunity》期刊上，德国慕尼黑工业大学的研究团队公布了一项关于阿尔茨海默病的重大研究成果。这项研究由Mikael Simons和Stefan A. Berghoff带领的团队完成，为我们揭示了阿尔茨海默病发病机制中的关键环节。
长期以来，“Aβ级联”假说一直是解释阿尔茨海默病发病机制的主流理论。然而，关于这一级联如何启动的问题一直困扰着科学家们。为此，研究团队通过小鼠模型和人类脑组织样本的实验，首次发现小胶质细胞中的APOE蛋白聚集物可能是启动Aβ斑块形成的关键内核。APOE在小胶质细胞的溶酶体中起到了β-淀粉样斑块形成的推动作用，为“级联反应”的开始提供了新的视角。
团队的研究很早就注意到，在多种中枢神经系统疾病中，包括阿尔茨海默病，APOE的表达往往会上调。通过对基因敲除小鼠的观察，他们发现缺少APOE基因的小鼠淀粉样斑块沉积显著减少。这一发现提示，APOE在Aβ斑块的形成中可能有重要作用。因此，研究人员开发了一种特殊的模式小鼠，使得APOE蛋白的行为动态得以追踪观测。
在研究中，APOE标记的小胶质细胞在5xFAD ApoE-Halo小鼠大脑中表现出显著增加，并与Aβ斑块的标记重合。进一步的研究发现，不同阶段的斑块具有不同的APOE标记强度，这显示出APOE在疾病进展中的作用。
生化实验进一步证明了APOE聚集物形态和功能的具体表现，当将其引入到小胶质细胞培养环境时，斑块的形成变得显而易见。针对关键问题——即人类APOE聚集物对Aβ斑块形成的影响，研究团队通过构建不同APOE编码基因的小鼠模型，发现APOE4亚型比APOE3更能促进Aβ斑块的形成。
研究最后深入探讨了APOE促进Aβ斑块形成的机制，表明脂质化的APOE颗粒在被小胶质细胞吸收后，其在溶酶体中会释放出胆固醇，进而使APOE更易聚集。这一过程在溶酶体功能受损的情况下更加显著，直接促成Aβ斑块的生成。
对于这一发现，Simons团队认为：假如在人体中能进一步得到验证，将可能为阿尔茨海默病的早期干预和治疗开辟新途径。这项研究不仅深化了我们对“Aβ级联”假说的理解，也为未来治疗策略的制定提供了科学依据。
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