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近年来，白血病治疗已在很多领域取得显著进展，然而，由于MLL（混合系白血病）基因重排引发的白血病仍然是治疗上的难题，患者在现有疗法下的预后普遍不佳。特别是在急性白血病中，尤其是在婴幼儿急性白血病中，MLL基因融合现象相当普遍。这些染色体重排与较差的预后密切相关，据统计，有35%-50%的儿童急性髓性白血病（AML）病例具有MLL重排的特征。这类患者对现行标准治疗反应不佳，突显出开发新型有效疗法的紧迫性。
2017年，闻宏和万里玲等研究人员发现一种名为ENL（又称为MLLT1或YEATS1）的小分子蛋白，对MLL基因重排白血病的生长具有关键作用。作为转录共激活因子，ENL主要通过与SEC（超级延伸复合物）和DOT1L复合物（组蛋白H3K79甲基转移酶）结合，在转录延伸过程中发挥重要作用。复合物中的ENL通过识别组蛋白H3赖氨酸乙酰化，从而促进转录机器的招募和稳定，最终实现目的基因的激活。通过基因敲除ENL或突变YEATS结构域，均能表现出抑制MLL基因重排白血病生长的潜力，表明ENL有望成为治疗这一类白血病的靶向点。
蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）是一类新型双功能小分子，能通过介导目标蛋白与E3泛素连接酶复合物的结合，从而引起蛋白质在蛋白酶体中的降解。这一技术在生物医学和药物发现领域备受关注，尤其是ENL小分子抑制剂的研究为ENL PROTAC降解剂的开发打下了基础。然而，ENL PROTAC降解剂的进展仍相对有限。
近日，Van Andel研究所的闻宏课题组与西奈山Icahn医学院的金坚课题组合作，在《Science Advances》发表了一篇题为《A potent and selective ENL degrader suppresses oncogenic gene expression and leukemia progression》的研究论文。该研究开发了一种高效且特异的ENL蛋白PROTAC降解剂MS41，并深入剖析了其抑制白血病细胞生长的分子机制，同时通过小鼠肿瘤模型验证了其在体内的疗效。
研究中，科学家们使用PFI-6（一种特异性结合ENL/AF9的YEATS结构域的小分子抑制剂）及VHL E3泛素连接酶的经典配体VHL1-Me进行化合物设计，开发出ENL蛋白PROTAC降解剂MS41。MS41在多种人类白血病细胞系中均可以高效地降解ENL蛋白，在MV4;11和Jurkat细胞系中，其半数蛋白降解浓度（DC50）分别为3.50 nM和3.03 nM，最大降解率（Dmax）均超过93%。进一步的定量蛋白质组学分析证实，ENL蛋白是唯一显著减少的蛋白，体现了MS41的高度特异性。研究还发现，MS41能够显著抑制多种人类MLL重排白血病细胞系的生长。
对MS41处理后的MV4;11细胞进行RNA测序分析，结果表明，关键癌基因（例如MYC）和白血病干细胞基因（如HOXA9、HOXA10、MEIS1和MYB）的表达显著降低，而髓系分化标志物（如CD11B）的表达则显著增加。ENL通过与多个染色质相关蛋白复合物相互作用来发挥转录调控功能，特别是SEC和DOT1L复合物，这些复合物与MLL重排引起的白血病密切相关。研究进一步使用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析表明，MS41处理后的SEC、DOT1L及延伸型RNA聚合酶（Pol II S2P）在染色质上的结合显著减少，尤其是在ENL结合密集基因上的结合显著降低。
最后，研究者通过白血病异种移植小鼠模型验证了MS41在体内的疗效。MS41处理显著延缓了白血病在异种移植小鼠中的进展，并延长了小鼠的生存期，从对照组的37天延长至MS41处理组的49.5天。
综上所述，这项研究成功开发了一种高效且特异的ENL蛋白PROTAC降解剂MS41，并详细揭示了其抑制白血病细胞生长的分子机制。研究结果突出了药物降解ENL在治疗ENL依赖性癌症中的潜力。MS41不仅是一个有价值的化学探针，也可能为未来抗癌治疗药物的开发提供重要的参考。
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