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摘要：
由于自身免疫性疾病的复杂病理机制和临床异质性，患者需要个性化的医疗和精准的靶向治疗方案。蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs）能够满足自免治疗的所有需求，克服传统治疗方法的局限性，且在众多靶向药物中独树一帜。当前，一些靶向药物已进入临床二期研究，标志着这一领域的重要进展。
引言：
自身免疫性疾病被认为是继肿瘤之后的下一个重要治疗领域。据弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022至2030年的复合年增长率为3.6%。然而，目前自免疾病的治疗水平和研究深度远不及肿瘤。即使像糖皮质激素这样有严重副作用的药物，仍广泛用于治疗许多自免疾病。幸运的是，越来越多的临床医生和研究机构开始重视自免病。前沿生物技术被引入这个领域，其中包括正在临床研究阶段的明星PROTAC，用于治疗自免疾病。这一切都是基于PROTAC独特特点和自免研究现状的科学判断。
背景：
自身免疫性疾病是指免疫系统错误攻击正常组织和器官的一类疾病。其具体病因尚未完全明确，但普遍认为与遗传、环境和免疫系统失调等因素相关。目前已知的主要自免疾病类型超过100种，包括银屑病、特应性皮炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。作为慢性疾病，自免疾病通常不会直接致命，但也难以根治，如强制性脊柱炎和系统性红斑狼疮，被称为“不死癌症”。
现状：
1. 传统治疗手段的局限性：
① 糖皮质激素：起源于20世纪40年代的治疗手段，长期使用存在严重副作用，如骨质疏松、肌肉萎缩和眼部疾病等。尽管随着时间的推移，激素的使用有所减少，但在某些自免病如系统性红斑狼疮的中重度患者中仍是推荐药物。
② 非选择性免疫抑制剂：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等药物虽然能减缓疾病进展，但缺乏特异性，可能导致整体免疫功能的抑制，增加其他严重疾病的风险。
2.靶向药物的局限性：
靶向药物主要集中在类风湿关节炎、银屑病等有限领域，无法覆盖所有自免疾病。此外，现有的单抗类药物和小分子抑制剂只能针对有限的药物靶点，且耐药性问题普遍存在。
突破与希望：
1. PROTAC的优势：
① 靶向不可药物化的蛋白：PROTAC可以通过弱结合特异性“标记”蛋白，解决80%不可成药的蛋白质组。
② 降低副作用：其高选择性和良好的药代动力学特性允许在较低剂量下实现治疗效果。
③ 克服耐药性：通过降解而非抑制蛋白活性，绕过耐药性问题。
临床表现：
截至2024年，已有两款处于临床阶段的PROTAC药物用于自免治疗，分别是Kymera的KT-474和百济神州的BGB-45035。其中，KT-474的临床一期数据结果积极，表现出良好的安全性和耐受性，能够显著减少IRAK4的水平，显示其成药潜力。
总结：
PROTAC以其独特的作用机制和治疗潜力，有望成为下一代自免治疗药物。在临床应用中，PROTAC已显示出一定的安全性、耐受性和有效性。但是，挑战依然存在，需要进一步研究和技术进步来解决这些问题，从而推进其在自免治疗中的应用。
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