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【导读】
肿瘤微环境中的特定代谢产物能够改变固有免疫功能。
9月26日，武汉大学李友军教授团队在《Advanced Science》期刊上发布了一篇题为《磷酸甲羟戊酸激酶生成的4-乙酰氨基丁酸增加抑制CD8+ T细胞激活并允许肿瘤免疫逃逸》的研究论文。该研究揭示了肝细胞癌（HCC）细胞通过调节CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应以促进肿瘤生长的机制。在HCC中，需要耗尽磷酸甲羟戊酸激酶（PMVK）以激活CD8+ T细胞，从而抑制肿瘤生长。机制上，PMVK通过磷酸化和稳定谷氨酸脱羧酶1（GAD1），增加γ-氨基丁酸（GABA）的合成。GABA通常是作为神经递质发挥作用，但在此情况下，PMVK还会招募乙酰辅酶A-乙酸转移酶1（ACAT1），将GABA转化为4-乙酰氨基丁酸（4-Ac-GABA），释放到肿瘤微环境中。4-Ac-GABA在该环境中激活CD8+ T细胞上的GABAA受体（GABAAR），抑制AKT1信号通路，进而阻止CD8+ T细胞的激活及其抗肿瘤反应。在HCC小鼠模型中，抑制PMVK或GABAAR可克服针对PD-1免疫检查点疗法的抵抗问题。
这些研究发现揭示了关键代谢酶（PMVK、GAD1和ACAT1）之间另类的协同作用，它们重新编程了谷氨酰胺代谢以生成一种强效的CD8+ T细胞抑制剂4-Ac-GABA。阻断CD8+ T细胞中的4-Ac-GABA信号通路，特别是在联合免疫检查点抑制剂使用的情况下，可能成为一种新的高效免疫疗法。
背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球最致命的常见癌症之一。其发病率受多种因素影响，包括酒精性和非酒精性肝硬化、代谢因素以及环境和饮食毒素。目前虽有手术切除、肿瘤消融和化疗等治疗手段，但长期生存率仍较低。近年来，免疫疗法在某些癌症的治疗中取得了突破。然而，仅20%的HCC患者从免疫检查点阻断（ICB）疗法中受益。这一不理想反应的主要原因之一在于肿瘤改变其微环境，使得非淋巴细胞参与T细胞的失活和耗竭。因此，肿瘤微环境与特定病因的免疫特征在ICB疗法响应中起着关键作用。具体而言，慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染对免疫反应有不同的影响，而非酒精性脂肪性肝炎常伴有复杂的免疫细胞与肝细胞的相互作用，这些因素综合导致了免疫逃逸。
肿瘤微环境（TME）中的代谢重编程对肿瘤的发生与发展有重要影响，并显著改变其免疫敏感性。肿瘤代谢重塑还可导致TME中其他免疫调节代谢物的积累，这些代谢物能通过影响T细胞免疫发展和活性发挥非代谢作用。因此，研究TME中肿瘤与免疫细胞间的代谢交互作用，可能为治疗提供新思路。
4-Ac-GABA抑制CD8+ T细胞激活和浸润，导致肝癌免疫逃逸
为了进一步探究4-Ac-GABA在抗肿瘤免疫中的作用，研究人员在PMVK敲除的C57BL/6J小鼠中诱导HCC，发现4-Ac-GABA显著促进了肿瘤生长并减少了CD8+ T细胞的浸润。流式细胞术评估显示，PMVK抑制后CD8+ T细胞中IFNγ和GzmB水平提高，而PD-1、TIM-3和CTLA-4的水平没有显著变化。4-Ac-GABA处理恢复了这些表型，表明其通过抑制CD8+ T细胞激活和浸润影响肿瘤生长。
进一步研究表明，PMVK在HCC组织及Hep3B细胞中高表达，其产生的4-Ac-GABA主要留存在培养基上清液中。PMVK敲除使HCC中的4-Ac-GABA水平显著降低。4-Ac-GABA剂量依赖性地降低CD8+ T细胞的存活率，并增加胞外酸化率（ECARs）和降低氧消耗率（OCRs）。C57BL/6J小鼠研究证实，肿瘤细胞中的高PMVK水平在TME中产生大量4-Ac-GABA，从而抑制CD8+ T细胞激活和浸润。
此外，研究人员发现4-Ac-GABA通过表面结合的GABAARα3亚基影响CD8+ T细胞信号通路。GABAAR拮抗剂Bic（bicuculline）有效抑制了4-Ac-GABA引起的肿瘤生长加速，进一步验证了这一发现。
研究小结
总结来说，研究人员证明了甲羟戊酸通路酶PMVK通过激活和招募GAD1和ACAT1，重新编程谷氨酰胺代谢合成4-Ac-GABA，抑制CD8+ T细胞激活及其抗肿瘤作用。这提示，通过抑制PMVK，特别是在与免疫检查点抑制剂联合使用情况下，可能提供一种新的和有效的治疗策略。
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