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简报版
SHP2是一种致癌蛋白酶，通过影响RTK-RAS-MAPK信号通路以及PD-1下游信号，抑制抗肿瘤免疫。加科思药业（Jacobio Pharma）通过发现新变构位点构建了全新的化合物骨架，并优化出具有高效结合能力的抑制剂JAB-3312，该化合物在小鼠模型中展现出良好的抗肿瘤活性和耐受性，并正在进行临床试验。
详细版
研究背景
SHP2蛋白酶由PTPN11基因编码，在肿瘤细胞的RTK-RAS-MAPK信号通路中扮演重要角色。SHP2通过招募GRB2-SOS促进KRAS的活化，并通过去磷酸化作用确保信号传递。此外，在免疫细胞中，SHP2也参与了PD-1的抑制作用。因此，开发针对SHP2的抑制剂成为抗癌研究的重要方向。
早期研究表明，由于PTP结构域之间的高度同源性，开发特异性强且具有细胞渗透性的SHP2抑制剂非常困难。诺华公司通过高通量筛选发现了SHP2的两个变构结合位点，其中“隧道位点”被用来开发化合物SHP099。尽管SHP099在体外实验中表现出一定的抑制效果，但其在体内活性仍有限。基于SHP099的基础，加科思药业为了优化抑制效果，对隧道位点周围的化学空间进行了深入研究。
研究成果
通过不断优化药物的活性和细胞渗透性，研究人员发现了JAB-3312，这是一种高效的SHP2结合抑制剂。实验表明，JAB-3312在体内具有良好的生物利用度，并有效抑制了小鼠异种移植肿瘤的生长。
构效关系研究
研究表明，通过对化合物进行不同结构的优化，包括引入亲水和疏水性基团、替换部分结构等，可以显著提高抑制活性和选择性。JAB-3312通过螺环化改进了骨架结构，并经过进一步优化，最终解决了hERG抑制问题，其对SHP2的抑制效果显著且具有良好的药代动力学特征。
药代动力学和药物相互作用研究
在各种动物模型中，JAB-3312显示了快速的口服吸收和较高的生物利用度。该化合物的血浆蛋白结合率高，药物清除率低。在肿瘤模型中，JAB-3312展现出良好的剂量依赖性的抗肿瘤作用，同时药物与p-ERK的抑制效果密切相关。药物相互作用研究表明，JAB-3312对常见的CYP酶无明显抑制作用，体内药物相互作用的风险较低。
总结
JAB-3312是一种高效且选择性的SHP2抑制剂，具有良好的药代动力学特征和抗肿瘤活性。目前，JAB-3312正作为单一疗法和联合疗法进行临床研究，其低心血管风险也使其成为一种非常有潜力的抗癌药物。
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