点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
银屑病，又称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病。其特征不仅包括红斑、边界清晰及覆盖银白色鳞片的典型皮肤表现，还伴有真皮和表皮的免疫细胞浸润、真皮上部血管扩张以及表皮增厚等微观改变。临床上，银屑病可分为寻常型、脓疱型、关节病型和红皮病型四种类型，其中寻常型最为常见。尽管银屑病的发病机制尚未完全阐明，但已有研究表明，多个免疫信号通路在其发病和发展中起重要作用。特别是Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）信号通路被认为在银屑病的病理机制中发挥关键作用。通过JAK/STAT信号通路，一些细胞因子如白介素17（IL-17）和IL-23等调控细胞核内靶基因的转录表达，导致银屑病病情的进展。因此，抑制JAK/STAT通路相关的研究成为银屑病治疗领域的重要方向。
JAK-STAT信号通路受多种生长因子和细胞因子的影响，由酪氨酸激酶相关受体、Janus激酶和转录因子（STAT）组成，参与细胞凋亡、增殖、分化及免疫调节等重要生物学过程。酪氨酸激酶受体在近膜区段具有特定的功能区域，可与JAK结合，当受体与配体结合后，JAK被激活。Janus激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2（TYK2）。JAK激酶家族有七个同源结构域，JH1具有激酶催化功能，JH2与激酶功能相关但不具有催化活性，JH3至JH7与细胞因子受体有关。STAT蛋白位于JAK下游，包括STAT1至STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6，具有同源结构域2（SH2），可以形成二聚体，同时SH2结构域也是STAT抑制剂的重要靶点。SOCS、PIAS为JAK-STAT通路的重要调节因子，SOCS可阻止STAT蛋白活化，PIAS可结合磷酸化的STAT蛋白，阻止其二聚化。
JAK通过磷酸化来分解目标蛋白质上的酪氨酸残基，从而抑制目标蛋白的活性。当细胞膜上的细胞因子受体接受信号后，内在的JAK蛋白自磷酸化形成二聚体并磷酸化STAT蛋白，导致STAT蛋白二聚体化并移位到细胞核中，从而直接调节基因表达，影响细胞的增殖、分化和凋亡。许多银屑病相关的细胞因子如IFN-α/β、IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-22、IL-23等依赖于JAK-STAT通路，这使得JAK/STAT信号传导通路成为众多皮肤病治疗的潜在靶点。
研究表明，银屑病的发生与多种细胞因子如IL-2、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ等有关。IL-2与T细胞、B细胞的分化相关，能促进角质形成细胞（KC）增殖，导致表皮增生与异常分化。IL-6调控表皮和真皮细胞的生长和分化，其异常升高会导致Th17/Treg平衡失调；IL-23可以诱导KC增殖，促进新生血管生成；IFN-γ通过诱导KC表达角质蛋白17，促使KC过度增生。虽然JAK-STAT通路没有TNF-α和IL-17的相关受体，但通过抑制其上游的JAK-STAT依赖的细胞因子（如IL-23），可以间接抑制这些细胞因子的产生。
1、IL-6介导的JAK1/STAT3信号通路
IL-6主要通过JAK/STAT信号通路家族中的JAK1和STAT3亚型运作。IL-6与跨膜的IL-6受体（mIL-6R）结合后，诱导mIL-6R发生构型变化，与糖蛋白130（gp130）组成六聚体复合物，激活信号。二聚化的gp130通过磷酸化JAK1，进一步诱导STAT3磷酸化形成二聚体，将信号从细胞外传递到细胞内，激活基因转录。在银屑病机制研究中，JAK1/STAT3通路的激活可导致炎症诱导加剧和KC细胞过度增生，还会导致辅助性T细胞17(Th17)/Treg 细胞的平衡失调。
2、IL-21介导的JAK1/3/STAT1/3信号通路
IL-21是一种多功能的细胞因子，主要由滤泡辅助性T细胞（Tfh）、Th17细胞和自然杀伤细胞（NK）产生，涉及多个细胞功能。在银屑病中，IL-21蛋白和mRNA的表达水平显著增加，其含量与银屑病患者的PASI评分呈正相关。IL-21通过与IL-21R结合，诱导JAK1和JAK3磷酸化，进而促进STAT1和STAT3的磷酸化，调控多个基因的表达。同时，IL-21还直接影响Th17细胞的分化和Treg细胞的发育，改变Th17/Treg细胞的平衡状态。
3、IL-22/IL-22R1复合物介导的JAK1/STAT3信号通路
IL-22属于IL-10家族成员，在银屑病皮损中由Th1、Th17、Th22细胞及皮肤CD4+T淋巴细胞产生。IL-22与IL-22R1结合，激活JAK途径，在JAK1和TYK2的调节下，磷酸化细胞表面的STAT3，引发角质形成细胞的过度增生，并进一步放大IL-22的活性，导致角化过度。
4、IL-23介导的JAK2/STAT3信号通路
IL-23由p19和p40两个亚单位组成，需共同表达才能形成有生物活性的二聚体。IL-23通过调控JAK2/STAT3信号通路，诱导记忆性T淋巴细胞分化为Th17细胞，分泌多种细胞因子。在银屑病皮损中，IL-23的p19和p40亚基的mRNA浓度均显著升高。
5、IFN-γ介导的JAK1/2/STAT1信号通路
IFN-γ由T淋巴细胞、NK细胞等分泌，通过激活TYK2、JAK1、JAK2实现信号传导，磷酸化STAT1，启动K17角蛋白高表达，并进一步促使Th1细胞活化和炎性因子基因的表达。
6、SOCS1/3介导的JAK1/2/STAT3信号通路
SOCS通过N-末端激酶抑制区（KIR）直接抑制JAK酪氨酸激酶活性，尤其对JAK1和JAK2具有高亲和力。SOCS通过结合受体上的磷酸化酪氨酸和JAK，特异性地阻断JAK活性，或通过SOCS盒与延伸蛋白（ELO）复合体相互作用，抑制信号传导。此外，SOCS1还能通过非依赖MyD88信号调控，抑制JAK/STAT通路的活性，调节巨噬细胞活化，诱导机体的固有免疫反应。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
