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众所周知，p53基因的活性与癌症有着密不可分的关系。失活的p53基因往往是癌变的前奏，而在当今的免疫治疗时代，仅了解这一层关系还远远不够。举个例子来说，p53失活后肿瘤免疫微环境会如何变化，是促使免疫应答还是帮助免疫逃逸[1]？这个问题并不容易回答。不过，中国科学技术大学魏海明教授团队在《Immunity》期刊最新发表的研究成果，为解答这一难题提供了关键线索：在肝细胞癌（HCC）中，p53失活会导致癌症干细胞（CSCs）分泌白介素-34（IL-34），并重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），使其向促癌免疫逃逸的M2型转变。
研究进一步揭示，IL-34会诱导TAMs上调CD36介导的脂肪酸氧化代谢，进而形成“泡沫样”巨噬细胞，这一过程抑制了CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。而通过阻断IL-34-CD36信号轴，可与免疫治疗协同作用，在小鼠模型中显著抑制HCC进展，并实现完全缓解。
中科大团队的这项研究基于“p53失活对肿瘤免疫微环境的影响”问题展开。研究者们利用CRISPR-Cas9和转座子基因组编辑技术，构建了p53缺陷型（Trp53null）和正常型HCC小鼠模型，并通过单细胞RNA测序分析p53失活的影响。结果显示，在Trp53null肿瘤中，IL-34编码基因Il34是表达上调最显著的基因，且主要由CSCs分泌；过表达IL-34亦加速Trp53null小鼠HCC的进程，表明IL-34在p53失活引发HCC中起重要作用。
研究还指出，p53失活直接上调了IL-34的水平，因为原本未失活的p53会抑制Il34启动子的转录活性。IL-34在TAMs中发挥关键作用，而在肿瘤内，Trp53null肿瘤中巨噬细胞显著增多，且主要聚集在分泌IL-34的CSCs周围，这是巨噬细胞富集的信号。基因集富集分析显示，这些巨噬细胞表达了M2型TAM标志物，并富含脂滴相关基因和促使巨噬细胞向泡沫细胞分化的基因。
进一步的分析确认，IL-34通过上调PPAR信号，使TAMs表面表达CD36，调控巨噬细胞脂质摄取，并向M2型“泡沫样”TAMs转变，直接抑制CD8+ T细胞活性。这一发现表明，阻断IL-34-CD36信号途径将成为控制HCC的有效策略。小鼠实验显示，敲除Il34并使用PD-1抑制剂，可使75%以上的HCC荷瘤小鼠达到完全缓解，而联合抗IL-34单抗、抗CD36单抗和PD-1抑制剂，效果更为显著。
考虑到p53突变通常预示更差的HCC预后，这种联合治疗方案有望成为改善预后的有效手段。
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