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【导读】
尽管某些实体肿瘤的免疫治疗取得了显著进展，但胰腺导管腺癌（PDAC）对这些干预措施的响应仍然不佳，这主要由于其高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）限制了CD8+ T细胞的浸润。
近日，上海交通大学的研究团队在著名学术期刊《Advanced Science》上发表了一篇题为“SIN3B Loss Heats up Cold Tumor Microenvironment to Boost Immunotherapy in Pancreatic Cancer”的研究论文。该研究揭示了Sin3B在PDAC肿瘤微环境中的重要作用。利用小鼠PDAC模型，研究人员发现，肿瘤细胞内源性Sin3B的缺失能够重塑肿瘤微环境，增加CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性，从而阻碍肿瘤的进展并提高对抗PD1治疗的敏感性。当Sin3B缺失时，肿瘤细胞在IFNγ的刺激下分泌了更多的CXCL9/10，从而通过CXCL9/10-CXCR3轴形成了正反馈环，增强了针对PDAC的抗肿瘤免疫反应。从机制上看，Sin3B缺失揭示了广泛的表观遗传调控，特别是PDAC细胞中与免疫反应相关的基因H3K27Ac的分布增加。对人PDAC样本的分析也显示，SIN3B水平与CD8+ T细胞浸润和CXCL9/10表达之间存在显著负相关。显然，SIN3B表达较低的PDAC患者对抗PD1治疗的响应更积极。
这些研究结果表明，通过靶向SIN3B可以增加杀伤性T细胞对肿瘤部位的渗透，从而改善PDAC的免疫治疗效果。这为这一难治性疾病提供了潜在的治疗标志物或靶点。
背景知识
尽管PD-1或CTLA-4通道阻断的免疫治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌等多种恶性肿瘤中显示出显著疗效，但大多数患者对免疫检查点阻断（ICB）疗法无反应。因此，理解低免疫反应肿瘤微环境的形成机制并探索新的靶点以增强肿瘤对免疫疗法的敏感性至关重要。近来的研究强调了肿瘤细胞内固有的染色质调节因子在塑造免疫肿瘤微环境（TIME）中的关键作用，例如EZH2、SETDB1和ASF1A。此外，抑制表观遗传调节因子如SETDB1、KDM5B 和PHF8已被证实与对免疫疗法的增强响应相关。这些发现表明，将表观遗传疗法整合到免疫检查点阻断疗法中可能有助于增强其疗效，为癌症治疗开辟了新的途径。
近期，研究人员利用小鼠肿瘤模型进行了体内表观遗传CRISPR筛选，旨在系统识别影响肿瘤免疫和ICB疗效的染色质调节因子。Sin3B在这项筛选中作为潜在候选基因脱颖而出。Sin3B已被证实具备双重功能，既可作为目标基因转录的激活剂和抑制剂，调控包括细胞周期、细胞衰老、胚胎发育和干细胞分化等生物学过程。然而，Sin3B在肿瘤免疫逃避中的作用尚未被研究过。
SIN3B调控抗肿瘤免疫以调节胰腺肿瘤生长
为了阐明Sin3B在胰腺导管腺癌中的作用，研究人员使用CRISPR-Cas9技术特异性敲除小鼠PDAC细胞系KPC1199中的Sin3B。研究发现，Sin3B的缺失并不影响PDAC细胞的体外增殖，但减少其侵袭性和转移能力。根据伤口愈合和迁移侵袭实验的结果，Sin3B缺失在原位胰腺癌小鼠模型中显著阻碍了癌症进展，从而延长了肿瘤携带小鼠的生存时间。
结合以上结果以及之前的CRISPR筛选，研究人员假设Sin3B缺失对胰腺癌的抑制作用可能依赖于抗肿瘤免疫。对照或Sin3B缺陷的KPC1199细胞分别接种到免疫正常C57BL/6J和免疫缺陷NSG小鼠的侧翼皮下。发现Sin3B基因缺陷显著抑制了C57BL/6J小鼠的肿瘤生长，但对NSG小鼠影响较小。进一步研究表明，Sin3B缺失使KPC1199皮下模型中的肿瘤对PD-1阻断的敏感性增强。以上结果表明，Sin3B在控制抗肿瘤免疫和免疫治疗反应中起到了调节作用。
SIN3B缺失增强PDAC患者的免疫应答和治疗敏感性
通过Kaplan-Meier生存分析发现，在PDAC肿瘤样本中，高SIN3B表达水平与不良预后相关。低表达的癌旁组织中CD8+ T细胞浸润显著增加，提示其与ICB治疗反应具有潜在相关性。研究人员纳入了61例接受化疗联合抗PD1治疗的晚期PDAC患者，研究结果表明，抗PD1治疗响应阳性的患者SIN3B水平降低，与延长的无进展生存期（PFS）相关，尤其是SIN3B低表达的患者在抗PD1治疗后PFS显著延长。综上所述，SIN3B水平与PDAC患者的抗肿瘤免疫反应和治疗结果呈负相关，有望成为预测其免疫治疗效果的生物标志物。
研究小结
本研究揭示了SIN3B在PDAC肿瘤免疫逃逸中的作用。Sin3B的缺失通过CXCL9/10-CXCR3轴重塑TIME，促进CD8+ T细胞的浸润，增强抗PD1治疗的应答。在胰腺肿瘤微环境中，Sin3B缺失的肿瘤细胞和CD8+ T细胞的募集建立了IFNγ-CXCL9/10介导的正反馈环路。Sin3B缺失还直接影响H3K27Ac的再分布，促进了一个T细胞炎症肿瘤微环境的形成。以上结果为提升细胞毒性T细胞对肿瘤部位的可及性和改善PDAC免疫治疗提供了潜在靶点。
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