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阿尔茨海默病（AD）现行疗法多集中于清除β淀粉样蛋白（Aβ）斑块或防止tau蛋白过度磷酸化。然而，当前的治疗手段未能彻底阻止认知能力的下降，原因或许在于治疗时神经元损伤已不可逆。因此，探寻疾病早期的治疗靶点显得尤为重要。
研究表明，脑血流（CBF）减少在AD早期阶段就已发生。在AD患者中，受影响脑区域的CBF减少约45%，足以引发注意力障碍、髓鞘轴穿破坏、空间记忆缺失及突触损伤。此外，CBF减少还与毛细血管运输时间的异质性增加有关，进而加剧组织缺氧。CBF的减少与周细胞收缩密切相关。当周细胞收缩时，毛细血管直径减小，流动阻力增加，血液粘度上升，血细胞容易卡在变窄的血管内。因此，特异性地减轻周细胞收缩有助于增加CBF流量，并延缓神经元损伤。
来自哈佛大学医学院和伦敦大学学院的研究团队发现，AD小鼠的CBF减少与周细胞Ca2+浓度增加密切相关。在疾病早期阻断周细胞Ca2+流入，可以改善CBF，令整个毛细血管床的周细胞放松，减少中性粒细胞和其他细胞对毛细血管的阻滞，进而减轻脑缺氧。此外，在人类皮质组织中，这种方法也能减轻Aβ沉淀引起的周细胞收缩，研究成果发表在《自然·神经科学》杂志上。
周细胞收缩的张力主要由L型电压门控钙通道（CaVs）和钙离子门控Cl⁻通道TMEM16A共同调控。具体而言，Ca2+通过CaVs流入周细胞，或由TMEM16A激活触发CaVs离子流动，导致周细胞收缩。研究团队在小鼠试验中通过注射CaVs阻滞剂尼莫地平，观察到了周细胞和血管平滑肌细胞的Ca2+浓度下降，毛细血管扩张，特别是在周细胞主细胞体附近的毛细血管分支。此外，尽管血压出现短暂下降，但小鼠自我调节恢复后，CBF显著增加。
在AD小鼠模型中，因周细胞收缩，毛细血管变得狭窄，血流明显停滞，毛细血管阻塞率从0.47%升至5.2%。这种阻塞在最小的毛细血管小静脉末端尤为严重。血液中的单核细胞和中性粒细胞在AD病理下募集增多，这些细胞比红细胞更大且弹性差。荧光成像显示，1.7%的毛细血管含有中性粒细胞结块，0.9%含有单核细胞结块。细胞堆积造成壁压增加，加剧了血液流动障碍。
在模拟早期AD治疗的试验中，尼莫地平治疗1.5个月后，小鼠CBF显著改善，整个皮质毛细血管直径增加，血液停滞明显减少，缺氧细胞数量减少。然而，尼莫地平并未改变血管内皮细胞的粘附分子表达。而对于年老的AD小鼠，急性尼莫地平治疗效果减弱，CBF增加比早期治疗的减少了63%。
在人类细胞实验中，研究人员将活体人类皮质组织和人工脑脊液与Aβ寡聚体共同培养，观察到毛细血管显著收缩。但当使用尼莫地平处理时，毛细血管直径与无Aβ情况下无显著差异。
总的来说，研究证明了AD病理下毛细血管狭窄依赖于Ca2+流入导致的周细胞收缩。通过使用CaVs阻滞剂，可减少周细胞介导的毛细血管收缩，增加CBF，促进滞留血管中的白细胞恢复流动。研究结果对开发新的AD治疗方法具有重要意义，有望维护CBF并改善神经元功能。
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