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人体内有多种天然免疫系统来对抗病原体，其中，cGAS（环状GMP-AMP合酶）-STING（干扰素基因刺激蛋白）通路主要负责识别细胞质中的非正常DNA。这条通路因其在感染、癌症、细胞衰老和神经退行性疾病等多种病理生理条件下的作用备受重视，最近还获得了拉斯克基础医学奖。激活这条通路可能由内源DNA泄漏、STING的突变或其降解失调引起，会引发强烈的干扰素抗病毒反应及炎症反应。然而，STING在衰老和退行性疾病中慢性激活反而会促进疾病恶化。因而，深刻理解cGAS-STING信号通路的分子机制对相关疾病的防治至关重要。
值得注意的是，STING通过直接招募和激活TBK1激酶参与干扰素和炎症反应，这一功能只存在于脊椎动物。然而，cGAS-STING通路在各个物种中高度保守，cGAS在细菌中有多个同源基因，STING在昆虫和软体动物中也存在。那么，在STING进化出干扰素和炎症之前，这条通路的重要性何在？这些功能在哺乳动物和人类中是否有保留，其生理意义又是什么？
近年来，STING除干扰素和炎症外的功能也有所报道。麻省理工学院的Nir Hacohen团队和匹兹堡大学的谭小军团队分别报道了STING的质子通道功能。谭小军团队发现，这一功能高度保守，早于其在干扰素和炎症中的活性。STING质子通道功能引起小泡内pH升高，激活质子泵及“非经典自噬”，后者与常规的自噬不同。因此，非经典自噬的功能及STING激活它的生理意义成了一个重要问题。
2024年9月19日，谭小军团队在《Molecular Cell》期刊上发表研究论文，展示了STING在溶酶体生成中的新功能。通过质谱筛选和生物信息学分析，作者发现并确认了STING在不同物种中的质子通道功能的高度保守性，揭示了TFEB在STING激活中作为关键转录因子的作用，这一发现对细胞稳态和抗压能力有重要意义。
作者为了找到STING激活的新转录因子，通过标记所有细胞质蛋白并分离细胞核，随后纯化标记的核蛋白。他们发现了TFEB等转录因子在STING激活时入核，并进一步实验确认了TFEB是cGAS-STING通路的重要效应蛋白，非洲爪蟾的STING也能激活TFEB，说明TFEB激活是该通路的一项保守功能。
作者揭示了STING质子通道通过中和小泡pH，触发质子泵介导的单层膜上ATG8脂质化。这一过程削弱了mTORC1对TFEB的磷酸化，从而激活TFEB。进一步的研究表明，STING激活TFEB的过程独立于TBK1，并显著增加溶酶体数量，触发了溶酶体和自噬基因的表达。
在STING慢性激活状态下，TFEB/TFE3双敲除细胞迅速死亡，说明STING-TFEB通路在细胞抗压及生存中起重要作用。这一发现为未来研究STING-TFEB通路在衰老和老年病中的影响提供了新方向。
综上所述，该研究展示了TFEB介导的溶酶体生成作为STING的重要原始功能，独立于TBK1介导的干扰素和炎症反应。STING的质子通道功能通过GABARAP脂质化激活TFEB，对细胞应激生存能力和衰老相关疾病的治疗具有重要意义。
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