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9月17日，第一三共和默沙东联合宣布，旗下治疗晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌的药物HER3-DXd在三期临床研究HERTHENA-Lung02中达到无进展生存期（PFS) 的主要终点。这一消息使HER3 ADC再次站在了风口浪尖。HER3-DXd是全球研发进度最快的HER3 ADC药物，虽然今年6月因CMC问题遭到FDA的拒绝审批，但此次HERTHENA-Lung02研究的成功使其有望冲刺成为全球首个商业化的HER3 ADC。
默沙东对于这一药物的商业前景极为重视，今年10月与第一三共达成合作，斥资40亿美元预付款及未来多项付款囊括了HER3-DXd、I-DXd和R-DXd三款ADC的开发权益，说明HER3-DXd在其产品线中的关键地位。值得一提的是，此次公告并未公开HER3-DXd的具体数据，引发了一些市场质疑声，特别是由于Dato-DXd在TROPION-Lung01三期研究中未能交出理想结果的影响。
尽管HER3 ADC的研发过程中面临诸多挑战，如宜联生物的YL202因副作用被FDA短暂停止临床，但这并未阻挡研发者的热情。国内企业如康方生物的HER3 ADC管线AK138D1也备受关注，显示出该领域的激烈竞争。
HER3与热门靶点HER2类似，同为HER家族成员。其细胞内酪氨酸激酶活性极弱，成药性较为复杂，这使得HER3成为一种难以攻克的靶点。然而，HER3蛋白过度表达与多种实体瘤密切相关，因此吸引了大量研发者的关注。如今，双抗体和ADC等新型药物成为研究的热点。
HER3 ADC不仅在全球范围内广受关注，国内Biotech公司也在这一领域频频创下纪录。例如，百利天恒的HER3/EGFR双抗ADC药物与BMS合作，总值高达90亿美元；宜联生物的HER3 ADC（YL202）与BioNtech达成授权合作。
值得探讨的是，HER3-DXd在临床上表现的毒性以及YL202的副作用是否与HER3靶点本身有关。目前来看，HER3-DXd导致患者死亡的最严重副作用是间质性肺炎，但这并非该药物独有的不良反应，类似问题也出现在第一三共的其他ADC药物中。
HER3-DXd在HERTHENA-Lung02研究中PFS获益显著，但PFS与OS（总生存期）之间的转换问题仍然存在隐忧。根据《European Journal of Cancer》的一项分析，PFS阳性结果转化为OS阳性的成功率仅为38%。HERTHENA-Lung02的临床设计中采用PFS为主要终点，这也使得OS获益的转化面临挑战。
此外，药物的毒副作用也可能成为PFS向OS转换的绊脚石。HER3-DXd的安全性数据显示，高达45.3%的患者出现≥3级药物相关不良事件，12例患者发生药物相关性间质性肺疾病（ILD）。这些副作用将对OS终点产生重要影响。
然而，对于国内ADC药物的研发前景，仍然充满希望。百利天恒的BL-B01D1作为全球首创的EGFR/HER3双抗ADC药物，显示出巨大的潜力。而宜联生物的YL202在最新发布的数据中也表现优异，具有潜在的同类最佳（Best-in-Class）潜力。康方生物的AK138D1则采用了先进的技术平台，其早期临床数据备受投资者期待。
结语：HER3 ADC研发领域充满了挑战与机遇，我们有望看到更多重磅药物的诞生，期待国内药物在这一赛道上取得重要突破。
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