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现今，科学界普遍认为线粒体来源于细胞内共生的古细菌，这使得线粒体DNA（mtDNA）和核基因组在进化上有着显著的不同。位于线粒体基质中的mtDNA可以通过调控其拷贝数和表达水平来部分调节线粒体功能，这种机制使线粒体能够更灵活地响应细胞的能量需求和局部压力。由于线粒体内是一个充满氧化压力的环境且mtDNA不与组蛋白结合，缺乏核基因组的复杂调控，mtDNA的复制和转录过程相对宽松。核基因组上的核苷酸修饰可以扩展DNA编码的信息范围，并在基因组调控中发挥重要作用。目前，关于mtDNA是否具有功能性的核苷酸修饰仍是一个悬而未决的问题。
近日，来自澳大利亚昆士兰大学的Steven Zuryn在《Cell Metabolism》上发表了一篇论文——《Misregulation of mitochondrial 6mA promotes the propagation of mutant mtDNA and causes aging in C. elegans》。在这项研究中，作者在多种真核生物的mtDNA中鉴定出了6mA修饰，并揭示了6mA修饰在调控线粒体功能和机体寿命中的关键作用。
在脊椎动物中，5mC是核基因组的主要表观遗传标记，而6mA在原核生物中更为常见。鉴于mtDNA可能起源于古细菌，mtDNA中是否存在6mA修饰一直备受争议。为了探明这个问题，研究人员采用了多种方法，包括SMRT-seq、UPLC-MS、MeDIP-qPCR和Dpn I甲基化敏感性检测等，进行了深入研究。结果显示，秀丽隐杆线虫的mtDNA中确实存在6mA修饰，而这种修饰可能在多种物种中普遍存在，这一发现支持了线粒体原核起源的假说。
接下来的研究中，研究人员锁定了一种可能参与6mA修饰的酶——甲基转移酶DAMT-1，该酶被部分定位于线粒体的基质和内膜中。实验表明，DAMT-1的缺失会导致mtDNA中6mA水平的降低，而将DAMT-1定位于线粒体则会显著提高mtDNA的6mA水平。此外，研究还发现，SAM合成酶产生的S-腺苷甲硫氨酸对DAMT-1介导的6mA修饰至关重要。与此同时，ALKB-1具有6mA去甲基化酶的功能，过表达ALKB-1可降低6mA水平。
在明确了调控线虫6mA修饰的甲基化酶和去甲基化酶后，研究人员进一步探讨了6mA的生物学功能。结果显示，mtDNA的6mA修饰水平无论是升高还是降低，都会显著缩短线虫的寿命。6mA修饰还调控了线粒体转录本的丰度，并在体细胞中限制了mtDNA的拷贝数。去除6mA修饰会导致mtDNA拷贝数的增加。额外的研究表明，mtDNA 6mA修饰的异常调控会引发线粒体与核基因组亚基之间的不平衡，从而导致氧化磷酸化复合物的组装缺陷。这种缺陷不仅降低了线粒体的氧化磷酸化功能，还通过激活线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）和增加氧化应激水平，引发了与衰老相关的症状，并缩短生物体的寿命。
最后，研究还探讨了mtDNA的6mA修饰对突变线粒体基因组在不同代际传播的影响。结果表明，通过去甲基化增加mtDNA的拷贝数，6mA修饰可以促进有害线粒体基因组突变在后代中的传播和累积。这意味着mtDNA的6mA表观遗传状态在跨代的mtDNA突变水平调控中具有关键作用。由于线粒体DNA通过母系遗传，6mA水平的变化可能对后代的健康和衰老产生重要影响，特别是对于那些携带有害mtDNA突变的个体。
综上所述，通过多种技术手段，作者确认了6mA修饰在真核生物线粒体mtDNA中的存在，并找到了相关的关键甲基化和去甲基化酶。6mA修饰不仅在mtDNA的复制、转录及突变的跨代传递中发挥重要作用，还深刻影响了线粒体功能和生物体的寿命。
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