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众所周知，目前EGFR-TKI治疗已经经历了三代同堂的局面，并且三代EGFR-TKI加化疗的联合治疗策略已获批准，成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案。与此同时，多种新型药物和联合治疗方案正在积极研发中。面对日益丰富的临床治疗选项，如何最大化患者的获益成为临床医生关注的核心问题。近日，Lung Cancer杂志上发表的一篇题为"Treatment sequences in EGFR mutant advanced NSCLC"的论文或许可以为大家提供一些参考。
EGFR-TKI发展历程及治疗挑战
自2009年以来，一代EGFR-TKI的疗效被证实优于化疗，EGFR突变（19del和21L858R突变）晚期NSCLC由此进入了靶向治疗的时代。随着EGFR-TKI的不断迭代升级，特别是三代EGFR-TKI的成功研发和上市，EGFR突变晚期NSCLC患者的生存时间得到了显著延长。
然而，尽管三代EGFR-TKI取得了诸多进展，由于耐药机制和肿瘤异质性的增加，EGFR突变晚期NSCLC患者的中位总生存期（OS）仍在3年左右徘徊。面对疾病进展，除少部分寡进展患者可接受局部消融治疗外，大多数患者的治疗方案仍是标准铂类化疗，临床获益有限。
提高EGFR-TKI疗效的策略
当前，已有多种策略可以在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中提升三代EGFR-TKI的疗效，这些策略旨在延缓三代EGFR-TKI耐药的发生。策略包括选用更有效的一线治疗方案来推迟耐药的发生，在最大治疗缓解时通过局部治疗消除残余病灶或直接靶向耐药细胞，以及研发针对三代EGFR-TKI获得性耐药的新治疗策略。
1. 增强EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗疗效
01 联合细胞毒性药物
研究表明，EGFR-TKI联合细胞毒性药物可以减少耐药的发生，并降低患者的肿瘤负荷。如在国际III期FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗组和单药组在研究者评估的中位无进展生存期（PFS）分别为25.5个月和16.7个月，风险比（HR）为0.62（95%CI 0.49~0.79）。在存在脑转移的患者中，奥希替尼联合化疗组和单药组的中位PFS分别为24.9个月和13.8个月，HR为0.47（95%CI 0.33~0.66），联合用药可降低53%的疾病进展或死亡风险。此外，联合化疗还使新发脑转移风险降低33%。
02 联合靶向治疗
研究表明，Amivantamab联合Lazertinib可减少MET驱动的耐药发生，在奥希替尼获得性耐药后，该联合治疗表现出一定的肿瘤抗性。
2.针对残余病灶的治疗
在全身治疗的同时，对于持续存在的残余病灶可以进行局部消融治疗，或选择立体定向放疗（SBRT）或手术进行干预，以避免在EGFR-TKI一线治疗压力下导致耐药突变的发生。
3.三代EGFR-TKI治疗进展后的应对
针对三代EGFR-TKI的耐药发展，当前有许多系统治疗策略，包括：含铂化疗±抗血管生成治疗，化疗+PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗±抗血管生成治疗等。对于获得性耐药机制，如新出现的EGFR突变、旁路激活等，大多数治疗策略仍在探索中。
最佳治疗顺序的探索
近年来，针对EGFR突变晚期NSCLC的治疗方法不断涌现。然而，目前尚无明确的治疗顺序推荐。目前的临床研究主要以PFS和客观缓解率（ORR）作为主要研究终点，较少有研究以PFS2或OS作为评估治疗顺序优劣的指标。同时，治疗顺序的毒性对患者生活质量及后续治疗的影响也未得到充分解答。
现有数据提示，制定最佳治疗顺序时，应综合考虑临床和生物学因素，如肿瘤体积、脑转移情况、EGFR突变类型及共突变、基线循环肿瘤DNA（ctDNA）等。此外，还应关注患者的体力状况（PS）评分、治疗的副作用和患者偏好，特别是在一线治疗中。
举例来说，对于携带21L858R和TP53共突变、且存在脑转移的年轻患者，奥希替尼联合化疗可能更快起效，并有更大的机会实现长期控制。而对于携带19del突变（无共突变）、PS评分为2分且仅有单一转移灶的老年患者，奥希替尼单药治疗则可能更为适宜。
需指出，不同的一线治疗选择可能导致后续治疗方案的差异，但目前尚缺乏相关OS数据证明一种治疗顺序优于另一种。每次疾病进展时，建议进行二次组织或液体活检，以明确耐药机制，从而为后续治疗提供参考。
总之，EGFR-TKI的引入革新了EGFR突变晚期NSCLC的治疗。在当前治疗手段日益多样化的背景下，应结合患者的具体情况，「量身定制」合适的治疗顺序，实现更加精准的个体化治疗，使患者获益最大化。
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