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【导读】
胆管癌（CCA）是一种恶性程度极高的肿瘤，目前缺乏有效的靶向治疗手段。蛋白质UHRF1在DNA甲基化过程中具有显著作用，并与DNMT1相互协作。尽管翻译后修饰（PTMs）如泛素化在这一过程中不可或缺，但在CCA中具体如何调节UHRF1的PTM尚未明确。
近日，华中科技大学陈勇军教授团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》期刊上发表了一篇题为“STUB1介导的UHRF1 K63位点泛素化通过维持PLA2G2A DNA高甲基化促进胆管癌进展”的研究论文。该研究发现，STUB1与UHRF1存在相互作用，导致UHRF1在K63位点的泛素化修饰增加，从而促进UHRF1的核转位并增强其与DNMT1的结合能力。这一轴线引发了PLA2G2A启动子区域的DNA甲基化增加，抑制了PLA2G2A的表达。研究还指出，STUB1在CCA中的高表达与肿瘤进展和患者预后不良相关。而PLA2G2A作为肿瘤抑制因子，通过抑制细胞增殖和迁移发挥作用。
这些新发现显示出STUB1介导的UHRF1泛素化在通过表观遗传方式沉默PLA2G2A过程中扮演关键角色，揭示了STUB1作为胆管癌诊断标志物和治疗靶点的潜力。
背景知识
胆管癌（CCA）是一种起源于胆管上皮的高度恶性肿瘤。目前的主要治疗手段是手术干预，但仅适用于不到30%的患者，并且癌症复发率较高。此外，现有系统性治疗效果有限。开发与CCA靶向治疗相关的新型分子标志物成为亟待解决的问题之一。
转录后修饰（PTMs）在调控关键蛋白质功能上起着至关重要的作用。迄今为止，科学家已鉴定出逾450种不同类型的蛋白质修饰方法，包括磷酸化、乙酰化、泛素化等。在这些修饰中，K48-链接的泛素化与蛋白质降解密切相关，而K63-链接的泛素化则主要促进免疫信号传导及与蛋白质定位有关的功能调节。DNA甲基化通过维持基因组稳定性来确保正常基因表达，改变DNA甲基化状态被认为是开发癌症诊断、预后和预测标志物的有希望手段之一。
PLA2G2A在CCA中发挥抑制作用
PLA2G2A被确认为胃癌中的肿瘤抑制因子，它可以抑制癌细胞的侵袭和迁移。在本研究中，研究人员首先通过数据库分析发现PLA2G2A在CCA中的mRNA水平较低。通过进一步实验验证发现，敲低PLA2G2A会增加CCA细胞的增殖能力，而过表达PLA2G2A则会抑制该能力。此外，迁移和伤口愈合实验表明，敲低PLA2G2A能增加CCA细胞的侵袭和迁移能力，过表达PLA2G2A则有相反效果。在体内实验中，下调PLA2G2A促进了CCA异种移植瘤的生长，而过表达PLA2G2A则抑制了其生长。因此，PLA2G2A在CCA细胞中作为肿瘤抑制因子，能够有效抑制细胞的增殖、侵袭和迁移。
STUB1基因在CCA中的作用
进一步研究表明，STUB1在CCA中的高表达与肿瘤进展和患者预后不良呈正相关。通过IHC实验验证，STUB1在CCA组织中的表达确实高于癌旁正常组织。接下来，通过一系列细胞实验发现，STUB1的高表达促进CCA细胞的增殖、侵袭和迁移能力，而敲低STUB1则相反。
STUB1促进CCA的发展
体内实验揭示，降低STUB1的表达会阻碍CCA细胞异种移植瘤的生长，而STUB1的高表达则促进肿瘤增长。进一步通过IHC检测发现，敲低STUB1会降低肿瘤细胞中Ki67和神经钙粘素的表达，而高表达STUB1则相反。在小鼠原发性CCA模型中，单独过表达STUB1和UHRF1会促进肿瘤的形成，联合过表达则显著加剧了肿瘤的进展。研究还指出，STUB1和UHRF1抑制了PLA2G2A的表达。
研究总结
本研究表明，STUB1通过介导UHRF1的泛素化修饰，进而沉默了PLA2G2A，促进了胆管癌的进展。这项研究奠定了STUB1作为胆管癌诊断标志物和治疗靶点的基础，展示了其巨大的临床应用潜力。
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