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急性髓性白血病（AML）是一种高度侵袭性的血液肿瘤，其特征在于未成熟的成髓细胞在分化过程中出现不受控制的快速增殖。白血病的发生与维持造血细胞身份的基因表达程序紊乱有关，而这些基因表达程序受到转录后修饰机制的调控。目前，白血病细胞如何操控mRNA的翻译机制仍然不清楚。
近日，美国贝勒医学院等机构的Bruno Di Stefano、Florian Grebien和Jose L. Sardina研究团队在《Nature Cell Biology》上发表了一篇题为《RNA sequestration in P-bodies sustains myeloid leukaemia》的文章，揭示了P小体调控因子在AML细胞易感性中的作用。研究发现，AML细胞中P小体数量异常增多，而P小体的组装对于AML的起始和维持至关重要。这些P小体中存储了许多编码肿瘤抑制因子的mRNA，破坏P小体可以促进这些mRNA的翻译，从而重塑AML细胞的基因表达和染色质结构。
为研究AML的遗传易感性，研究团队利用小鼠白血病细胞（CebpaN-mut/C-mut，CNC）进行全基因组CRISPR筛选，发现有308个基因对于CNC细胞的生存是必需的，但这些基因对正常造血干细胞的生存非必需。进一步分析显示，这些基因中许多与转录后调控相关，如翻译抑制和P小体。其中，有些基因在AML细胞中表达上调，如DDX6和EIF4ENIF1，这两个基因编码的蛋白在将mRNA封存在P小体中的过程中起关键作用，其表达水平升高与AML患者的不良预后相关。与正常造血祖细胞相比，AML细胞中的P小体数量显著增多，这表明在AML中P小体稳态失调。
随后，研究人员通过敲除不同AML细胞系中的DDX6基因发现，P小体溶解导致AML细胞扩增受抑。在体内实验中，他们移植了多西环素诱导的CRISPRi DDX6的AML细胞，结果表明，DDX6沉默显著延长了受体小鼠的平均生存期。此外，从两位具有不同细胞遗传学异常的AML患者体内分离出来的白血病细胞在DDX6沉默后再移植至NSG小鼠体内，移植60天后检测发现DDX6沉默的AML细胞显著减少。
进一步实验构建了Ddx6条件性敲除小鼠，发现在造血细胞中敲除Ddx6可以抑制白血病的进展。然而，DDX6的敲除并不影响正常造血细胞在稳态条件下的生存、增殖和分化。在体外实验中，这一现象也得到了验证。通过转录组分析发现，Ddx6敲除后，上调的转录本与细胞增殖和代谢活性增加相关，线粒体数量也增加，推测DDX6可能在胁迫条件下调控造血干细胞的功能。实验表明，当Ddx6敲除的骨髓细胞移植到致死量辐射的受体小鼠中时，这些细胞的增殖和分化能力显著降低，说明在胁迫条件下DDX6对造血干细胞的再生功能至关重要。
通过进一步的挽救实验和过表达实验，研究团队发现AML细胞的存活与P小体组装息息相关，破坏P小体组装能够抑制AML细胞的存活。在分离分析P小体中的RNA-seq数据后，发现AML细胞中肿瘤抑制基因的mRNA在P小体中富集，而重要的白血病基因转录本则在细胞质中富集。多核糖体分析显示，抑制DDX6后，P小体相关的mRNA翻译效率显著提高。而这些封存在P小体中的mRNA包括编码肿瘤抑制性染色质调控因子的mRNA，抑制DDX6后AML细胞的染色质可及性增加，表明DDX6影响AML细胞的染色质结构。
总的来说，这项研究揭示了P小体在AML发生发展中的关键作用，破坏P小体组装可以限制白血病的发展，为未来治疗白血病提供了新的理论基础和方向。
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