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【导读】
由于Toll样受体-9激动剂（CpG）不足以有效激活抗肿瘤免疫反应，其作为肿瘤免疫治疗佐剂的效果受到限制。然而，四川大学敖强教授领导的研究团队近期在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“A Multi-Functional Nanoadjuvant Coupling Manganese with Toll-Like 9 Agonist Stimulates Potent Innate and Adaptive Anti-Tumor Immunity”的论文，揭示了矿物离子（Mn²⁺）在增强CpG免疫反应中的关键作用。
9月11日，四川大学敖强教授团队通过实验发现，Mn²⁺通过增强STING-NF-κB通路，显著增强了免疫激活。研究人员将Mn²⁺与CpG和绿茶儿茶素（EGCG）自组装形成纳米佐剂MPN/CpG。在B16黑色素瘤小鼠模型中，局部递送MPN/CpG显著抑制肿瘤生长，成功重塑了肿瘤微环境（TME），使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从免疫抑制型M2转变为免疫刺激型M1，增多了肿瘤内部的CD8⁺/CD4⁺ T淋巴细胞和树突状细胞（DC）的浸润。此外，与游离的CpG相比，MPN/CpG在淋巴结中的聚集程度更高，提高了CpG的摄取效率和DC的激活，从而诱导显著的特异性细胞毒性CD8⁺ T细胞免疫反应和体液免疫。在预防性肿瘤模型中，MPN/CpG通过OVA抗原免疫接种，成功延缓了B16-OVA黑色素瘤的生长并延长了小鼠的存活时间。
这些发现突显了MPN/CpG作为一种多功能纳米佐剂平台的巨大潜力，能够驱动强大的固有免疫和适应性免疫，并调节肿瘤微环境以对抗肿瘤。
癌症免疫疗法旨在通过激活人体自身免疫系统来抑制肿瘤生长和转移，是当前癌症治疗中较为有效的方法之一。然而，现有的肿瘤疫苗因抗原呈递细胞（APCs）有限，导致免疫刺激不足，抑制了抗肿瘤效果。这一领域的复杂性还涉及肿瘤微环境，它包含各种细胞成分，如间质细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及免疫细胞。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为主要的抑制性免疫细胞，占肿瘤组织的一半以上，多属于M2型，显著抑制CD8⁺ T细胞活性。为解决这一问题，越来越多的癌症疫苗正在寻求开发有效的免疫佐剂，特别是针对天然免疫系统受体的Toll样受体（TLR）激动剂，以提高癌症疫苗的效力。
为了评估MPN/CpG的治疗效果，研究团队在B16黑色素瘤小鼠模型中进行了多次实验。结果显示，MPN/CpG处理能够明显抑制肿瘤生长，相比之下，单独使用MPN或CpG的效果较差。此外，较高和较低浓度的MPN/CpG对肿瘤抑制作用无明显差异，进一步验证了其有效性。流式细胞术检测显示，MPN/CpG处理组小鼠外周血中的CD8⁺ T细胞水平显著高于其他处理组，提示其局部递送方式显著增强免疫活性。组织学分析和染色结果也支持这一结论，MPN/CpG组的肿瘤细胞核密度和染色显著减少，且肿瘤细胞的凋亡率较高。
MPN/CpG通过重新编程TAMs，从免疫抑制型M2转变为免疫刺激型M1，同时显著提高了肿瘤内部的CD8⁺和CD4⁺ T细胞以及DC的浸润水平。这些研究结果表明，MPN/CpG能够有效重塑肿瘤微环境，从而将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，加强了免疫系统对肿瘤的攻击。
本研究总结：Mn²⁺作为免疫调节剂，与CpG结合形成的纳米佐剂MPN/CpG，通过激活STING/TLR9-NF-κB通路，在体内外表现出强大的协同作用。MPN/CpG纳米佐剂不仅更易被树突状细胞摄取且在淋巴结内聚集，且瘤内注射显著改善了免疫抑制性肿瘤微环境，诱导TAMs向M1型转变，提高T细胞和树突状细胞的浸润，从而有效抑制肿瘤生长。这一策略为未来金属免疫治疗提供了一个有前景的新途径。
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