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【导读】
新生脂肪生成(DNL)是肿瘤发展和扩散的重要标志，目前针对DNL的治疗药物正在积极研制中。然而，DNL在癌症中的具体调控机制尚未完全明了。
9月11日，北京生物技术研究院和北京药理学与毒理学研究所的研究人员在《Advanced Science》上发表了一篇题为《Transcriptional Regulation of De Novo Lipogenesis by SIX1 in Liver Cancer Cells》的论文。研究发现，转录因子SIX1通过乳腺癌扩增的组蛋白乙酰转移酶1 (AIB1)和赖氨酸乙酰转移酶7 (HBO1/KAT7)直接增强与DNL相关的基因表达，进而促进脂肪生成。同时，SIX1的表达受胰岛素/lncRNA DGUOK-AS1/microRNA-145-5p轴的调控，尤其是在肝癌细胞中，DGUOK-AS1/microRNA-145-5p/SIX1轴还在细胞的增殖、侵袭和转移中发挥重要作用。在肝癌患者中，SIX1的表达与DGUOK-AS1及SCD1显著正相关，而与microRNA-145-5p显著负相关。由此可见，DGUOK-AS1作为预测预后的重要指标，DGUOK-AS1/microRNA-145-5p/SIX1轴和DNL有望成为肝癌治疗的新途径。
背景知识
脂肪新生（De novo lipogenesis, DNL）是一种复杂且高度调控的代谢过程。DNL将碳水化合物转化为脂肪酸，并在脂滴中储存供能，这个过程的失调会导致代谢异常，如肥胖、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和代谢综合征。而近年研究表明，新生脂肪生成的增加也是癌症进展的重要因素。DNL涉及一系列协调的酶促反应，包括脂肪生成酶（如ACLY、ACC1、FASN和SCD1）的过表达，都与癌症的不良预后相关。
在DNL的调控中，转录因子起着至关重要的作用。SREBP-1c，ChREBP，USFs，LXRs和PPARs等转录因子在调控DNL过程中均发挥了关键作用。例如，SREBP-1c是主要的DNL转录因子，可促进ACLY、ACC1、FASN和SCD1的表达。然而DNL在癌症中的转录调控机制依然有待进一步探索。
DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1轴调控癌细胞的生长和转移
鉴于DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1轴对DNL的调控以及DNL在癌细胞增殖和转移中的重要性，研究团队在体外实验中探讨了这一轴是否能调控癌细胞的增殖和侵袭。结果表明，过表达DGUOK-AS1或抑制miR-145-5p可显著增加MHCC97H和HepG2细胞的增殖和侵袭。而通过敲低DGUOK-AS1或SIX1可减缓这种增殖和侵袭。
进一步的研究发现，过表达DGUOK-AS1或者使用miR-145-5p抑制剂会促进MHCC97H和HepG2细胞的增殖，并且这种效应是通过SXY1调控的SCD1来实现的。体内实验也表明，DGUOK-AS1过表达和使用miR-145-5p抑制剂能促进裸鼠肝脏肿瘤的增长和转移，这一过程同样依赖于SIX1。
DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1轴在肝癌中的临床相关性
对肝癌患者样本的分析表明，SIX1的表达与DGUOK-AS1和SCD1正相关，而与miR-145-5p负相关。此外，SIX1在多种人类癌症中均呈现过表达，且与不良预后相关。尽管DGUOK-AS1在肝癌中的具体作用还不清楚，但研究表明其在肝癌组织中显著上调，与预后相关联。
小结
研究表明，DGUOK-AS1通过调控miR-145-5p进而调控SIX1，促进脂肪生成及肝癌细胞的生长和转移。miR-145-5p则通过抑制SIX1的表达抑制DNL，从而抑制癌细胞的增殖和扩散。此外，DGUOK-AS1和SIX1受胰岛素调控，而miR-145-5p受胰岛素抑制。胰岛素通过DGUOK-AS1/miR-145-5p轴来调控SIX1的表达，与癌症预后直接相关。因此，DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1轴有望成为未来肝癌和NAFLD治疗的潜在靶点。
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