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全球乙型肝炎病毒（HBV）感染人数约为3.54亿，每年因HBV相关疾病导致的死亡人数约达80万，随着时间推移，预计到2035年死亡人数将达到114万。中国超过80%的原发性肝癌与HBV感染相关。尽管乙肝疫苗的推广有效减少了新发病例，但根据2010年-2022年数据，每年新增乙肝病例仍在90万至100万之间。慢性乙型肝炎（CHB）严重威胁全球公共卫生，对现有CHB患者的有效治疗尤为重要。
CHB治疗目标包括病毒学抑制、部分治愈、功能性治愈（临床治愈）及完全治愈。普遍认为，治疗难点在于共价闭合环状DNA（cccDNA）及宿主基因组中整合的HBV DNA。目前，临床治愈已成为主要目标，完全治愈尚难实现。临床治愈指的是血清HBsAg消失且在停药24周后检测不到HBsAg，HBV DNA低于最低可定量浓度，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，肝脏炎症缓解和病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。
评估乙肝药物的关键指标是HBsAg转阴率和停药后6个月的清除率。核苷类药物（NA）虽能在部分患者中实现HBsAg丢失，但大多数患者需长期治疗且肝癌风险仍在。聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗的HBsAg清除率仅为3%至8%。某些联合治疗形式，如TDF 联用干扰素显示，9%的患者实现HBsAg消失。面对高基线HBsAg水平，PEG IFNα单药或联用NA的治愈效果受限。
针对此问题，反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）药物被认为是实现功能性治愈的最有希望药物。Bepirovirsen成为第一个且唯一一个进入临床三期的新型乙肝药物。2021年，齐鲁制药引进Arbutus的乙肝siRNA疗法AB-729。2023年，强生将JNJ-3989全球权益转手给GSK，GSK启动了JNJ-3989和Bepirovirsen的序贯治疗临床试验。2024年，国家药监局公示腾盛博药的创新乙肝药物BRII-835拟获突破性治疗认定，同年，CDE公示杭州浩博医药的AHB-137注射液拟纳入突破性治疗品种。GSK招聘信息显示其或将负责重磅乙肝产品Bepirovirsen的相关事宜，备受期待。Bepirovirsen今年还获得了日本SENKU指定及FDA快速通道资格。
对于ASO和siRNA药物的比较，虽理论上都是靶向HBV mRNA降解，但实际机制依然复杂。临床上，Bepirovirsen部分患者实现HBV功能性治愈，而一些GalNAc 配体增强肝细胞靶向的ASO药物效果未达预期。北京大学医学部鲁凤民教授推测，ASO药物可能通过刺激免疫系统并启动非特异性免疫攻击感染肝细胞，导致HBsAg下降且ALT水平升高。“Replicor”公司的Andrew Vaillant博士指出，由于HBV逆转录酶缺乏校对活性，HBV感染具有高遗传可塑性，这也使得RNAi和ASO药物的理论基础仍不清晰。
通过临床数据对比，Bepirovirsen单药治疗相对其他药物更显优势，尤其是在治愈率和停药后HBsAg清除率上表现显著。siRNA药物则表现出更长的作用时间和更低的给药频率，但停药后HBsAg水平反弹是共同挑战。
综上所述，实现CHB功能性治愈仍需不断研发新的靶向HBV及提高宿主免疫的药物。不同机制药物的合理联合使用，是实现CHB治愈的关键路径。
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