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近日，《药物化学杂志》发表了一篇由密歇根大学孙笃新教授及其团队撰写的文章，题为《机器学习能否克服95%的失败率以及只有30%获批抗癌药物能有效延长患者生存期的现实？》。这一研究团队成员包括密歇根大学药学院、工程学院、医学院、密歇根大数据研究所的学者以及来自Lancaster Life Science、Aurinia和BMS的研究人员。
抗癌药物研发与现状分析
显著的历史性进展
过去30年，癌症治疗取得了显著进展。例如，1991年到2020年间，美国癌症患者的死亡率下降了33%。从2000年到2022年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了250种靶向120个分子靶点的抗癌药物。
当前的挑战
尽管有这些进展，但癌症依然是主要的致死原因。2023年，美国因癌症死亡的人数超过61万，每天约有1670人死亡，这一数字与2020年大流行高峰期间的COVID-19死亡率相当。2022年，全球癌症死亡人数高达1000万，是2020年全球大流行期间COVID-19死亡人数的三倍。
为了应对这一持久的挑战，全球各地发起了多项癌症攻克计划。美国也重启了抗癌“登月计划”，计划在未来25年内将癌症死亡率降低50%。然而，癌症治疗的高昂费用使实现这一目标变得困难。在美国，每名患者接受抗癌药物治疗的平均费用为17万到27.7万美元。每年美国在癌症治疗上的花费达到2000亿美元，其中600亿美元用于抗癌药物，相当于每天分别支出5.4亿美元和1.65亿美元。
核心问题探讨
在文章中，作者聚焦于以下几个关键问题：
1. 尽管在过去30年中，药物研发的每个阶段都已有显著改进，但抗癌药物研发的失败率依然高达95%，为何如此？
2. 只有30%已批准的抗癌药物能有效延长患者生存超过2.5个月，而每名患者的药物治疗费用却高达17万到27.7万美元，这是为何？
3. 当前的药物研发策略（包括人工智能应用）是否过于关注不重要的问题，忽略了根本矛盾？
4. 现有的药物研发过程既漫长又昂贵，是否有可能通过增加更多的标准来改善成功率？
5. 人工智能及机器学习方法能否提高药物研发效率，增加成功率并提升药物疗效？
6. 这些问题产生的根本原因是什么，未来的研究重点应在哪些方面？
抗癌药物研发的核心问题
抗癌药物研发的高失败率
尽管药物开发过程已经引入了数百种有效的策略，从靶点验证到高通量筛选，再到成药性质优化和临床试验等，但是抗癌药物的失败率依旧保持在95%，且未见显著改善。单纯增加更多的标准而不剔除非必要的标准显得不切实际。
类似于二战期间盟军对归航飞行员报告的被攻击位置加固飞机机翼，却忽视了更关键的发动机和驾驶舱问题，这表明当前策略可能陷入“幸存者偏误”陷阱，未能解决药物开发中的关键问题。
抗癌药物延长生存期的有效性
仅20-42%的新批准抗癌药物能显著延长患者生存期超过2.5个月。虽然部分药物通过了临床II期试验，其效果在临床III期试验仍需验证，然而有30%的新药并未能延长总生存期。某些药物与标准治疗相比效果类似，但具有较低毒性，这也具有临床意义。然而，仍有药物在对照组中显示最终疗效微乎其微，这些药物仍依赖其初期试验结果继续被市场使用。
根本问题及未来方向
文章指出，当前问题源自三方面被忽视的因素：缺乏全面的靶点/脱靶点验证、错误应用成药性质评估以及无法优化的临床剂量。这些因素导致95%的抗癌药物研发失败及低疗效。
为应对这些问题，作者提出了“STAR系统”（结构-组织/细胞选择性-活性关系），帮助简化药物开发流程并提升成功率与效率。在此基础上，建议采用人工智能和机器学习模型来提高药物开发效率，通过预测临床剂量/疗效/安全性平衡的STAR指导模型，最终实现较高成功率和效率。
未来的研究重点应在以下三方面：
1. 开发基于STAR指导的机器学习模型，设计并优化平衡临床剂量/疗效/安全性的药物。
2. 运用人工智能机器人，加速药物的合成、优化和验证。
3. 进行快速临床试验，确证靶点/脱靶点的相关活性及组织/细胞选择性。
这些方法有望提高药物研发效率，将成功率从5%提升至35%，显著延长癌症患者的生存期。
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