点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
【导读】
奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被批准用于面对EGFR T790M突变耐药的患者，是EGFR阳性患者的首选或备用治疗。然而，对奥希替尼的耐药性不可避免，并且其潜在机制尚未完全了解。
近日，天津医科大学陈军教授团队在《Cell Death & Disease》发表了一篇题为“L3MBTL1, a polycomb protein, promotes Osimertinib acquired resistance through epigenetic regulation of DNA damage response in lung adenocarcinoma”的研究论文。研究发现，肺腺癌细胞对奥希替尼的获得性耐药与异常的DNA损伤反应（DDR）相关。L3MBTL1通过调节染色质结构，促进DDR和奥希替尼耐药。降低L3MBTL1和处理奥希替尼可以显著抑制奥希替尼耐药细胞的DDR和增殖。而L3MBTL1在整个基因组中结合，发挥了在EGFR-TKI耐药中的关键作用。
本研究结果显示，抑制L3MBTL1是一种克服EGFR-TKI获得性耐药的新策略。
01背景知识
依据2022年最新《世界癌症统计报告》，肺癌是全球第二大恶性肿瘤，无论在发病率还是死亡率上都名列前茅。尽管在过去几十年中肺癌治疗取得了显著进展，但总体生存率仍仅为15%左右。由于具有较高的响应率和低毒性，EGFR-TKIs已成为携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段。然而，大多数患者在使用第一代TKIs如吉非替尼或厄洛替尼治疗4-12个月后会出现耐药，导致肿瘤复发和转移。耐药的可能机制多样，其中包括次要EGFR突变（如T790M）、MET基因扩增或激活其他通路。第三代EGFR-TKI奥希替尼已被批准用于克服T790M突变的耐药性，并用于所有EGFR阳性的第一线和第二线治疗。尽管奥希替尼显示出显著效力，但耐药性依旧会发展，对所有现有EGFR抑制剂也会产生交叉耐药性。因此，迫切需要识别并理解克服奥希替尼耐药性的机制。
基因组的DNA在细胞稳态中至关重要，是主要的遗传信息载体。环境和内源性因素不断攻击基因组DNA，导致双链断裂（DSB）这种最严重的DNA损伤效应。在细胞进化过程中，形成了一套复杂的DNA损伤响应系统（DDR）以应对基因组不稳定。这套系统通过监控、修复DNA损伤，调节细胞周期，改变染色质结构来维持稳定。有研究指出，改变DDR或抑制损伤修复通路可能导致耐药性，但尚不清楚减少DNA损伤是否会导致奥希替尼耐药。
02. L3MBTL1对耐药肺癌细胞对奥希替尼敏感性的体外影响
为了评估敲低L3MBTL1对H1975/AR细胞药物敏感性的影响，研究人员使用CCK-8法测定细胞对奥希替尼的IC50值。敲低L3MBTL1后，IC50值显著下降，表明细胞对奥希替尼更敏感。此外，研究还发现，使用MBT抑制剂UNC669与奥希替尼联合使用，抑制效果明显优于单独使用奥希替尼。
L3MBTL1抑制增强了EGFR-TKIs在体外的抗肿瘤效果
研究进一步表明，敲低L3MBTL1能加强奥希替尼在H1975/AR和PC9/OR细胞中的抗肿瘤效果，显著减少了细胞的增殖能力。这些发现支持敲低L3MBTL1可提高Osimertinib在NSCLC细胞中的敏感性，而L3MBTL1过表达则赋予耐药性。
03. L3MBTL1对体内肿瘤生长和耐药性的影响
通过裸鼠皮下注射H1975/AR细胞建立的肿瘤模型研究显示，敲低L3MBTL1组的肿瘤生长速度显著低于对照组。当L3MBTL1敲低与奥希替尼联合治疗时，肿瘤生长受到更强抑制。在组织切片中，敲低L3MBTL1且联合使用奥希替尼组的Ki-67表达显著下降，而DNA损伤标志物γ-H2AX和53BP1的表达增加。
04．研究小结
综上所述，本研究阐明了DDR与奥希替尼耐药之间的关系，指出了L3MBTL1在NSCLC获得性耐药中的关键作用。抑制L3MBTL1可能成为克服EGFR-TKI耐药的新策略，且L3MBTL1的表达水平或能作为预测EGFR-TKI耐药的生物标志物。
【参考资料】
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06796-2#Sec11
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
