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在临床实践中，免疫检查点抑制剂（ICI）已广泛用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗，但其总体临床响应率仍然有限。这使得探索抗肿瘤免疫机制和寻求新靶点，以及通过联合治疗提高ICI疗效，成为研究的重点。蛋白酪氨酸磷酸酶可以分为受体型和非受体型两种，已有研究表明，非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶如SHP2、PTPN1和PTPN2在多种细胞因子和TCR信号通路的调控中发挥重要作用，影响抗肿瘤免疫。然而，受体型蛋白酪氨酸磷酸酶在抗肿瘤免疫中的作用机制尚未得到充分探索。
2024年9月4日，上海交通大学生物医学工程学院夏伟梁团队与上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜团队联合在《Science Translational Medicine》期刊上发表了一篇题为《PTPRT缺失通过调节STING通路增强非小细胞肺癌中抗PD-1疗效》的研究论文。这项研究首次详细阐述了受体型蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRT缺失通过调控STING通路增强ICI疗效的分子机制。
在研究中，团队通过分析非小细胞肺癌公共数据库和临床样本，发现携带T型受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPRT）基因突变，尤其是磷酸酶片段突变的患者，对ICI治疗的反应更佳。此外，PTPRT蛋白表达阴性的患者也是ICI治疗的响应者。这提示PTPRT缺失可以作为一种独立于PD-L1表达的新型生物标志物，用于预测ICI疗效。
通过转录组测序、蛋白组学分析、分子模拟和蛋白互作实验，研究团队揭示了PTPRT缺失肿瘤的分子机制：这些肿瘤表现出累积的DNA损伤、增加的胞质DNA和更高的肿瘤突变负荷，从而间接激活STING通路。同时，还鉴定出PTPRT去磷酸化的新底物为STING Y240位点。PTPRT缺失增加了STING Y240位点的酪氨酸磷酸化，抑制了STING的泛素化降解。
进一步研究显示，PTPRT缺失的肿瘤通过激活STING通路，分泌更多的I型干扰素和趋化因子，增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞和NK细胞的浸润，从而将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，增强了ICI在各种小鼠肿瘤模型中的治疗效果。
值得注意的是，STING通路激活在肿瘤免疫中是一把双刃剑。STING的激活不仅促进T细胞浸润和杀伤，还会诱导免疫抑制分子如PD-L1和IDO的表达。STING蛋白在多种细胞中广泛表达，全身给药的STING激动剂可能引发大量促炎因子的分泌，甚至导致细胞因子风暴。然而，考虑到PTPRT对STING翻译后修饰的调控，PTPRT缺失通过延缓STING蛋白的降解避免了过度激活STING和上调PD-L1表达。因此，抑制PTPRT被认为是一种有前景的策略来增强抗肿瘤免疫。
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