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引言
免疫系统需要平衡免疫反应，以在抑制感染和防止过度炎症对组织损伤之间保持稳态。中性粒细胞作为循环系统中数量最多的免疫细胞，对多种病原体提供重要防御作用，但为了维持免疫平衡，它们的抗微生物反应必须受到精确调控】。在受到促炎信号激活后，中性粒细胞根据表面受体和内源蛋白的不同，启动各种效应机制，例如在吞噬微生物后产生活性氧、脱颗粒或释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。NETs由DNA、颗粒蛋白和核蛋白等组成，能够包裹、中和并杀死微生物，包括真菌、细菌和寄生虫。然而，一些其它刺激信号如晶体和免疫复合物也能诱导NETs的形成。在某些自身免疫疾病中，中性粒细胞会被激活并释放NETs，如类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）等。NETs含有许多分子，能够被免疫细胞的受体识别。例如，巨噬细胞和树突细胞在吞噬NETs后，其胞内的cGAS能够识别NETs中的DNA骨架，此外，细胞表面受体TLR9也能识别NET-DNA。然而，NETs激活免疫细胞的具体机制尚不明确。
近日，英国埃克塞特大学的Gordon D. Brown团队在《Nature》发表了题为《Recognition and control of neutrophil extracellular trap formation by MICL》的研究文章，发现缺失受体MICL（myeloid inhibitory C-type lectin-like）能通过促进中性粒细胞NETs的形成，加速类风湿性关节炎的进展。研究人员利用Micl-/-小鼠构建了类风湿性关节炎的CAIA（collagen antibody-induced arthritis）模型，发现Micl敲除小鼠表现出更严重且非缓解的关节炎症状。分析显示，Micl-/-小鼠关节组织中特异性增加了中性粒细胞的浸润，但骨髓和血液中的中性粒细胞数量没有变化。这一结果在RA的另一个模型K/BxN中也得到了证实。
通过在CAIA模型中应用anti-Ly6G清除循环中的中性粒细胞，研究人员发现野生型和Micl-/-小鼠的关节炎症状都显著减轻，这表明Micl敲除引起的RA进展是通过中性粒细胞实现的。进一步实验显示，从Micl-/-小鼠提取的中性粒细胞能加重受体小鼠的关节炎症，这进一步确认了MICL在RA进展中的关键作用。
此外，研究发现Micl-/-小鼠来源的中性粒细胞在尿酸钠（MSU）或A.fumigatus hyphae刺激下，ROS水平提高，导致NET形成增强。NADPH氧化酶抑制剂DPI能抑制这些细胞的NET形成，表明这种形成依赖于NADPH氧化酶的活性。同时，PAD4抑制剂也能在体外和体内实验中显著减少NET形成，但不影响关节中性粒细胞的浸润。
研究人员此前的研究表明，MICL的单克隆抗体能加重野生小鼠CAIA模型的病理程度，类似于Micl-/-小鼠的表型。实验表明，MICL单抗能在中性粒细胞中增加MSU介导的ROS产生，其对CAIA模型的病理刺激作用能被PAD4抑制剂逆转。这在RA的另一个模型CIA中也得到了验证。进一步分析显示，人类MICL抗体能促进中性粒细胞的活化和NET形成，RA病人的血清同样能增加ROS的产生，表明RA病人血清中的MICL抗体抑制了MICL的功能，进一步活化了中性粒细胞。
进一步检测发现，RA患者血清中MICL抗体水平与RA病理严重程度相关。除此之外，在系统性红斑狼疮和COVID-19等与中性粒细胞NET有关的疾病患者血清中，MICL抗体水平也显著高于正常人群，表明MICL抑制后中性粒细胞的过度活化与这些免疫疾病的进展密切相关。
最后，研究团队确认MICL作为一个模式识别受体，能识别NET中的基因组DNA，而这种识别作用能被MICL抗体阻断。
综上所述，本研究揭示了受体MICL在调节自身免疫疾病中中性粒细胞活化中的重要作用。发现某些自身免疫疾病患者体内产生的过多MICL抗体抑制了MICL的功能，导致中性粒细胞持续活化，破坏了免疫平衡，为相关疾病的治疗提供了新的靶点和思路。
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