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结核病(Tuberculosis, TB)是一种由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)导致的慢性传染性疾病，在全球范围内仍是重大公共卫生问题。据世界卫生组织最新统计，2022年全球约有1,060万例结核病病例，并造成了130万人的死亡。
目前，唯一在临床广泛使用的结核病疫苗是卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)，它能有效预防儿童重症结核病，但对成人肺结核的防护效果并不理想。因此，研发新型结核病疫苗显得尤为重要。
现在，已经有多种新型结核病疫苗在临床或临床前研究阶段，包括重组BCG、减毒活疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白亚单位疫苗和DNA疫苗等。其中，蛋白亚单位疫苗因其成分明确和安全性高，且能增强BCG的免疫保护效果，备受关注。
佐剂(Adjuvant)，亦称免疫增强剂或免疫调节剂，是蛋白亚单位疫苗不可或缺的成分，能显著增强蛋白抗原的免疫原性，提高疫苗的保护效果。在结核病新型疫苗研究中，佐剂的开发现状备受关注。本文综述了结核病蛋白亚单位疫苗中使用的各类佐剂，包括已进入临床试验阶段和尚处于临床前开发阶段的佐剂，并对其优缺点及可应用性进行评价，同时指出佐剂研究中现存的问题及未来的发展方向。
一、进入临床试验阶段的佐剂
五种佐剂已经进入临床试验阶段，分别是AS01E、IC31、GLA-SE、CpG-ODN和BC02[7]，这些佐剂用于多种结核病疫苗开发，包括M72/AS01E、H1/IC31、H4/IC31等。
AS01E佐剂系统
AS01E是一种油包水型乳剂，含有QS-21和单磷酸脂质A(MPLA)两种关键组分。QS-21从皂荚树皮中提取，能刺激CD4+T细胞产生免疫调节因子并生成高水平的IgG2a和IgG3；MPLA则是通过激活Toll样受体4(TLR4)来增强抗原提示功能。研究发现，AS01E能提高单核细胞和树突状细胞的募集能力，促进抗原特异性抗体和T细胞的生成[13]。
临床试验结果表明，基于AS01E的M72/AS01E疫苗在接种HIV阴性成人后，能够在三年内将结核病发病率降低50%。虽然AS01E佐剂显示出良好的保护效果，其研究人群单一，仍需更多广泛的临床试验证据来支持。
IC31佐剂
IC31由天然阳离子抗菌肽KLKL(5)KLK和人工合成的CpG-ODN1a组成，通过启动TLR9/MyD88信号通路发挥免疫辅助作用。KLKL(5)KLK促进抗原与APCs的结合，辅助疫苗激发持久的适应性免疫应答。CpG-ODN1a则通过结合TLR9，促进抗原特异性Th1或Th17型免疫应答。
GLA-SE
GLA-SE由葡糖吡喃糖脂A和含角鲨烯的稳定乳剂组成，能通过激活TLR4诱导免疫细胞释放趋化因子和促炎细胞因子，促进DC成熟，拥有很高的临床应用潜力。
BC02
BC02由BCG的未甲基化CpG DNA片段和铝盐组成，CpG激活免疫细胞，诱导Th1和Th2免疫应答，而铝盐通过缓释抗原发挥作用，两者组合能够显著提高免疫保护效果。该佐剂在中国研发，目前在湖南进行Ⅱa期临床研究。
二、处于临床前研究阶段的佐剂
包括免疫刺激类(如核苷酸类、菊糖类、金属类等)和递送类(如纳米颗粒、脂质体等)的多种佐剂仍处于临床前阶段，正在进行开发和优化。单一佐剂不足以满足理想的免疫效果，因此复合系统类佐剂成为研究前沿。
三、中药组分佐剂的应用前景
中药组分佐剂，如黄芪多糖和枸杞多糖，在增强疫苗免疫原性和减少毒副作用方面展现巨大潜力。含有中药多糖类和皂苷类成分的佐剂在结核病疫苗研究中 exhibits显著效果，并被认为具有开发价值。
四、总结与展望
佐剂在亚单位疫苗中的作用重要，但临床获批使用的佐剂数量有限。在新型疫苗佐剂开发中，需重视核苷酸类和菊糖类免疫刺激物的应用，并探讨复合佐剂的可能性。佐剂研发成本高、周期长，需政府和企业持续注入支持和投资，为疫苗开发乃至公共卫生事业贡献力量。
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