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近日，《自然》杂志发表了一项由英国剑桥大学、荷兰癌症研究所与比利时VIB-KU Leuven癌生物学研究中心合作的最新研究，回答了两个长期困扰科研界的问题：为什么发生致癌突变的细胞不一定能形成肿瘤？人体是如何在早期阶段消除这些可能的威胁的？这一研究揭示了乳腺组织内的三道防线如何防止肿瘤的形成。
首先，乳腺组织的第一道防线是乳腺导管内具有自我更新能力的乳腺干细胞。这些干细胞所产生的大部分后代寿命有限，通常只有几个月，携带致癌突变的细胞因此难以长期存活。其次，乳腺组织受到雌激素调控，会随着月经周期发生局部重塑，进一步清除大多数突变细胞克隆。第三道防线在于乳腺导管的特殊形态，这种线性结构限制了细胞克隆的扩张空间，使得大多数突变细胞无法扩散。
这一研究通过对Confetti小鼠的实验得到了验证。研究人员敲除了小鼠的Brca1和Trp53基因，在饲养200-250天后，小鼠乳腺长出了肿瘤，与此同时，乳腺导管系统各处还存在许多发生突变但没有癌变的细胞克隆。实验结果显示，不论是否发生Brca1或Trp53突变，细胞克隆都可以在特定区域内定植，这与“区域癌化”理论相似。
研究人员推测，区域定植的驱动力在于部分细胞克隆源自乳腺干细胞，具有自我更新能力，因此能够在导管系统中固定下来。而那些缺乏自我更新能力的野生型细胞克隆则逐步消亡。分析显示，乳腺干细胞会在月经周期时被雌激素调控，导致乳腺导管伸展和上皮增生，进而促使旧细胞死亡、新细胞出现，这种清除效应就是第二道防线所在。
尽管大多数细胞克隆的体积较小，但少数能够借着月经周期干细胞增殖的机会加速生长，体积因此显著增大。研究表明，乳腺导管内的细胞克隆分布遵循对数正态分布，多数克隆体积小，少数克隆体积大。
最后一道防线是乳腺导管的线性结构限制了细胞克隆的扩展。即便携带致癌突变的细胞也需要与周围细胞竞争，因此其扩展空间有限。只有少数位于导管末端的细胞不受限制，更容易形成大型肿瘤。
这项研究揭示了乳腺癌发生过程中的一些关键机制及人体防御系统的运作方式。但是，研究者们也指出，人类乳腺组织结构远比小鼠复杂，未来还需要进一步的转化研究来验证这些结论是否适用于人体。
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