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你是否曾在深夜醒来后难以再次入睡，导致睡眠时间短、断断续续，次日全身乏力、注意力不集中？长期的这种碎片化睡眠会对生活和工作状态产生很大影响，还可能引发多种疾病，如代谢、认知、心血管和免疫功能障碍等。研究发现，微生物群衍生的代谢物如乙酸，可以通过脑-肠轴调节代谢和认知功能。然而，睡眠碎片化、脑功能和代谢稳态之间的具体分子机制依然不明。
2024年8月19日，来自四川大学华西医院的李涛教授，中国科学技术大学的曹洋教授和新疆自治区人民医院的李南方教授带领的研究团队在Cell Metabolism（IF 27.7）发表了一篇封面文章。他们通过慢性碎片化睡眠（SF）小鼠模型，探讨了睡眠紊乱如何导致代谢失衡和认知障碍，揭示了乙酸在SF期间激活下丘脑星形胶质细胞中的丙酮酸羧化酶，促进糖酵解和三羧酸循环，从而保护代谢健康和认知功能的机制。乙酸能够减轻睡眠中断引起的葡萄糖代谢紊乱、认知损伤和炎症反应。该研究首次明确了乙酸在睡眠紊乱中的保护作用，为理解和治疗相关代谢和认知功能障碍提供了新的临床理论依据。
研究揭示碎片化睡眠对代谢和认知功能的具体影响
为了探讨SF对代谢和认知功能的影响，研究人员通过间歇性触觉刺激建立慢性SF小鼠模型，观察其代谢和认知表现。结果显示，SF显著损害了小鼠的葡萄糖代谢能力，包括葡萄糖耐受性降低和胰岛素敏感性下降。此外，行为测试表明，经历碎片化睡眠的小鼠在空间学习和记忆方面表现不佳。这些结果表明，SF损害了葡萄糖代谢稳态和认知能力，同时也降低了下丘脑的葡萄糖代谢。
乙酸在代谢和认知保护中的作用
为了探究乙酸在碎片化睡眠中的作用，研究团队设计了口服和三脑室乙酸盐泵注实验，观察其对血糖控制、胰岛素敏感性和认知功能的影响，结果显示，补充乙酸显著改善了因睡眠碎片化导致的血糖代谢问题，增加了胰岛素的敏感性，并提升了小鼠的认知表现。这表明乙酸可能在缓解与睡眠碎片化相关的代谢和认知功能障碍中发挥着重要的保护作用。
星形胶质细胞在乙酸效应中的关键角色
为了研究乙酸在线粒体中的代谢途径，研究人员发现乙酸通过星形胶质细胞中的丙酮酸羧化酶（PC）调控下丘脑中的葡萄糖代谢。通过共溶剂分子动力学模拟，研究人员发现乙酸分子与PC蛋白之间存在特定的氨基酸结合序列，从而激活PC，增强下丘脑中的糖酵解和三羧酸循环，改善因SF导致的葡萄糖代谢问题。这一结果有助于解释乙酸如何在SF条件下保护代谢功能和认知表现。
乙酸在代谢疾病中的潜在治疗应用
为了验证乙酸在葡萄糖代谢中的潜在治疗作用，研究对SF小鼠、高脂饮食诱导的肥胖小鼠和db/db糖尿病小鼠进行乙酸钠处理。结果显示，乙酸盐显著改善了这些小鼠的血糖稳态和胰岛素敏感性，同时恢复了认知功能。此外，通过全基因组关联分析（GWAS），研究发现乙酸水平与人群葡萄糖代谢相关表型存在负相关关系，表明乙酸不仅在动物模型中具有治疗潜力，而且在人群中也可能通过调节葡萄糖代谢发挥保护作用。
科学家们的共同努力
该研究由四川大学华西医院的李涛教授、中国科学技术大学的曹洋教授、新疆自治区人民医院的李南方教授领衔。研究表明，碎片化睡眠会导致葡萄糖代谢和认知功能的严重损害，而乙酸可通过激活丙酮酸羧化酶，促进下丘脑星形胶质细胞的糖酵解和三羧酸循环，从而改善这些损害。这一发现为解决睡眠紊乱引发的代谢和认知问题提供了新的研究方向，也展示了乙酸在治疗代谢疾病中的潜力。
专家点评
睡眠是生存的基本需求，良好的睡眠对维持健康至关重要。现代生活的繁忙常导致睡眠质量差或睡眠不足，引发各种健康问题。碎片化睡眠可引起严重的代谢和认知功能障碍，而该研究首次揭示了乙酸通过激活丙酮酸羧化酶，促进下丘脑星形胶质细胞糖酵解和三羧酸循环，从而维持代谢稳态和认知功能的新机制。这为理解和治疗与睡眠障碍相关的代谢和认知功能障碍提供了新的方向和希望。
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