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近日，卡罗林斯卡医学院的研究团队在《科学》杂志上发表了一项重要发现，揭示了吗啡缓解疼痛的靶神经元。众所周知，吗啡虽然具有强效镇痛作用，但其成瘾性及过量使用引发的呼吸抑制和死亡风险使其备受争议。深入研究吗啡镇痛的神经机制因此显得尤为关键。
研究发现吗啡通过激活大脑延髓头端腹内侧区（RVM）的特定神经元群，实现对疼痛的控制和调节。这些被称为“吗啡神经元”的特定神经元对吗啡的镇痛效果起到决定性作用。实验表明，抑制这些神经元的活动，可完全消除吗啡的镇痛作用，证明这些神经元在吗啡镇痛过程中至关重要。
为了研究这些神经元，小鼠被放置在带有金属网格的玻璃杯中，通过Von Frey细丝刺激后足，增加足底压力至小鼠出现爪子缩回行为，以确认机械疼痛的阈值。RVM位于延髓的腹内侧区域，是控制疼痛的下行调节系统的关键节点。研究人员标记了在吗啡作用下活跃的神经元，并用化学遗传方法对这些神经元进行激活或抑制处理。
在自然状态、吗啡处理和热刺激条件下，小鼠激活神经元的定量分析显示，激活这些标记神经元时，小鼠的疼痛阈值显著提高，疼痛反应减弱，与吗啡镇痛效应相似；相反，抑制这些神经元，小鼠表现出更强的疼痛反应，甚至完全失去吗啡的镇痛效果。
进一步的单核RNA测序分析确认了4种谷氨酸能、3种5-羟色胺能和12种γ-氨基丁酸能神经元。研究发现吗啡会引起特定抑制性（γ-氨基丁酸能）和兴奋性（谷氨酸能）神经元的活性变化。特别是那些投射到脊髓的兴奋性RVM神经元，它们通过调节传入感觉系统，调节疼痛感知。这些神经元富含脑源性神经营养因子（BDNF），激活这些BDNF神经元可以提高疼痛阈值，而抑制BDNF或其受体TrkB，则会导致吗啡镇痛效果完全消失。
为了进一步探讨RVM至脊髓的神经回路，研究团队对比了普通小鼠与激活RVMBDNF神经元的小鼠的基因表达，发现了与镇痛相关的脊髓神经元类型。实验结果显示，RVMBDNF神经元通过突触直接激活表达Gal神经肽的SCGal神经元，这些SCGal神经元在吗啡镇痛中也发挥着重要作用，抑制这些神经元同样会消除吗啡的镇痛效果。
总的来说，本研究发现，特定小型神经元群在吗啡镇痛效果中起关键作用，通过激活或抑制这些神经元，可以在无药物情况下产生或抑制镇痛效应。从分子层面看，RVMBDNF神经元通过激活脊髓中的SCGal神经元来实现镇痛效果。理解阿片类药物在中枢和外周神经系统以及肠道中的作用机制，可能有助于减少副作用，同时提高镇痛效果。这一研究为疼痛管理和慢性疼痛治疗提供了新的靶点和思路。
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