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自从超过十年前，首个靶向CTLA4的药物伊匹木单抗（Ipilimumab）被用于治疗转移性黑色素瘤以来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的研究与应用已迅速扩展。目前，已有至少8种ICI和35种基于ICI的联合免疫疗法获得FDA批准。在选择ICI治疗的患者中，准确的生物标志物能够最大化治疗效果并减少不良反应。本文广泛借鉴了来自《Nature Reviews Cancer》的最新研究，全面总结了用于预测ICI治疗反应或耐药的各种生物标志物，并探讨当前的挑战和进展。
实体肿瘤免疫检查点抑制剂预测性生物标志物
静态生物标志物
程序性细胞死亡蛋白（PD1）通过与其配体PDL1和PDL2的互动，对T细胞免疫活性起负向调节作用。FDA已批准针对PD1和PDL1的单克隆抗体用于多种癌症类型，如非小细胞肺癌（NSCLC）中的免疫组化（IHC）TPS评分。然而，PDL1作为预测ICIs疗效的生物标志物，其应用受到了多种因素的限制。这些因素包括不同类型癌症的治疗受益阈值不同、评估细胞群体的差异、PDL1表达与免疫治疗应答的相关性较低以及同一患者不同肿瘤病变中的表达不一致等。
通过从肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）中提取样本并进行下一代测序（NGS），可以测量肿瘤突变负荷（TMB）。然而，TMB的实际情况受多种因素影响，如肿瘤新抗原的呈现及其免疫系统识别的能力等。此外，基于组织的生物标志物具有分析方法、准确性和一致性以及肿瘤和患者异质性等局限性，这促使我们需要探索新的生物标志物。
动态生物标志物
由于生物标志物表达随时间和治疗进展而变化，对于ICI治疗效果需进行动态评估。研究表明，将治疗前后样本同时纳入分析可更好地识别与ICI治疗相关的反应变化，体现了动态生物标志物的重要性。
低侵入性动态生物标志物
基于血液的分析提供了一种适合纵向评估的模式，具有易获取、并发症风险低、侵入性小等优点，且可广泛应用。此外，它还能够对个体所有肿瘤病变进行生物学评价，提供更全局的动态变化信息。
放射组学作为预测因子
利用非侵入性的生物标志物，例如影像数据，可以克服组织活检的局限性。成像生物标志物能够在任何时间点对肿瘤进行可视化，因此未来有潜力成为非侵入性动态生物标志物。
肠道微生物组生物标志物
大量研究表明，特定的肠道微生物组与癌症类型的ICI反应显著相关。荟萃分析证明了某些细菌分类群和代谢途径与黑色素瘤患者的ICI反应显著相关。机器学习模型已将特定细菌属与免疫治疗反应关联起来，甚至有研究揭示单个细菌类群能够调节宿主免疫系统，影响癌细胞的免疫逃逸。
患者特异性的生物标志物
新辅助治疗方法的发展带来了如PRADO试验的新试验，通过纳入患者特异性的病理反应数据来确定下一步的临床干预措施。离体肿瘤模型表现出预测患者特异性反应的潜力，患者来源的肿瘤球体、类器官或芯片上的器官能够更准确地重建肿瘤微环境和免疫相互作用。
当前进展
多机构和多国合作正整合不同时间点的多来源数据，通过机器学习构建框架，旨在识别和验证更精细的生物标志物。迄今为止，已有许多相关研究发表或正在进行。
结语
在迈向精准医学的过程中，多种肿瘤生物标志物正处于试验中。理想的生物标志物预测模型将通过整合肿瘤、免疫微环境和宿主因素，提供肿瘤反应或进展的动态评估信息，最终实现个体患者水平的精准预测。
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