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抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，缩写ADC）是一类创新型的生物治疗药物，通过精确设计的化学连接方法，将抗体与毒素连接，以实现对癌细胞的靶向治疗。ADC能够将癌症治疗载荷准确递送至癌细胞，同时减少对健康组织的损害。
本文旨在以定期更新的形式，综述ADC领域的最新进展。内容涵盖抗体药物共轭物的主要方面，包括其作用机制、偶联方法、连接子类型、细胞毒素选择、连接子-有效载荷选择、ADC毒性机制、已批准和正在进行临床试验的ADC、ADC偶联技术、被中止的ADCs项目以及该领域的商业交易、兼并和收购等。
简介
尽管抗体偶联药物开发过程充满挑战，多次项目中止和临床撤回，诸如Enhertu®和Trodelvy®等第三代ADC的获批，昭示了其在肿瘤治疗中的广阔前景。Enhertu®在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显著降低了36%的死亡风险。这一成果表明，ADC复苏显现，其类型和业务交易数目剧增，临床试验中的ADC数量达233种（截至2024年3月）。根据Markets and Markets™的数据，2023年全球ADC市场价值约为97亿美元，预计2023年至2028年之间的复合增长率将达15.2%。
尽管如此，ADC领域仍面临不少挑战，尤其是在auristatin、美登素和PBD-二聚体等多种载荷机制中，仍存在高开发失败率。虽然已有14种ADC获批，但仍有68个项目被中止，明显反映出ADC开发的复杂性和毒性挑战。即便是FDA批准的ADC，许多患者仍需支持性护理以控制其毒性，导致剂量减少或治疗延迟。传统的"通用"方法并未带来显著成功，因此，探索新的药物靶点和连接子-载荷组合机制非常必要。过去的二十年中，位点特异性偶联技术和新型连接子策略的出现，推动了二代和三代ADC的成功。
ADC药物的作用机制
ADC联合单克隆抗体与细胞毒素，通过限制细胞毒性的系统循环来降低毒性，同时保持在肿瘤组织中的活性。其设计包括三个核心元素：抗体、连接子和细胞毒素（有效载荷），在确保治疗效果的同时保护正常细胞。具体构建过程从抗原识别开始，确定抗原在癌细胞的表达量及其内化速度，然后选择适宜的抗体、连接子和负载。
偶联技术
将毒素连接到抗体上的偶联过程需要权衡多种因素以取得最佳效果。其中，最常用的方法包括赖氨酸和半胱氨酸偶联，然而，DAR值的控制和均匀性是关键所在。
连接子类型
连接子分为可裂解和不可裂解两种，二者在稳定性、毒性及释放载荷上各有优劣。可裂解连接子依赖生物或化学条件，如酸性或酶作用下释放毒素，而不可裂解连接子则需抗体完全降解后才释放毒素。
细胞毒素选择
常见的细胞毒素类型包括auristatin、美登素、卡里霉素、PBDs和喜树碱等。选择最适合的细胞毒素需综合考虑连接子类型和肿瘤对活性代谢物的敏感性。
连接子-负载选取
选择连接子、细胞毒素及其载荷的步骤需要多轮优化，以确保最佳平衡。一般从代表性模型开始，通过一系列筛选和调整来确定最优的连接子-负载组合。
ADC的毒性机制
尽管ADC能够靶向输送毒素，但其毒性问题依然棘手。毒性可分为靶向毒性和非靶向毒性，后者尤其难以控制，可能由非特异性内吞作用或游离载荷扩散引起。
上市与临床研究
目前已有多个ADC药物获批并进入市场，如吉妥珠单抗奥扎米星和本妥昔单抗维多汀等，它们展现了在临床和市场上的成功，并在不断拓展的治疗应用中保持着重要地位。
商业交易动态
近年来，ADC领域的商业交易活跃，如吉利德以210亿美元收购Immunomedics和辉瑞以430亿美元收购Seagen，均展示了ADC技术及市场的巨大潜力。
结语
总的来说，ADC领域的发展已经取得显著进展，未来仍值得深入研究和投资。探索新的治疗方法和技术将是未来行业发展的关键。
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