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尽管开发了多种治疗药物，多发性骨髓瘤仍然无法治愈。近年来，T细胞重定向免疫疗法成为治疗难治性骨髓瘤的新希望，通过临床试验证明，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞和双特异性抗体在三重难治性患者中展示了有效的抗骨髓瘤反应。然而，这种新疗法伴随的独特免疫效应也需要慎重管理。本文综述了双特异性抗体治疗难治性骨髓瘤的最新进展，概述其开发历史、作用机制及当前和未来的应用前景。
1. 背景介绍
多发性骨髓瘤（MM）是一种无法彻底治愈的血液肿瘤，尽管现有的治疗手段如单克隆抗体（mAbs）、免疫调节药物（IMiDs）和蛋白酶体抑制剂（PIs）已经显著提升了患者的生存期，但由于MM细胞的高度异质性，治愈仍然遥不可及。为了攻克这一难题，改变现有治疗策略和开发新疗法显得尤为重要，其中T细胞重定向免疫疗法，如CAR-T细胞疗法和双特异性抗体疗法展现了巨大的潜力。在针对三重难治性患者的临床试验中，这些疗法显示了显著的抗肿瘤T细胞反应。
2. 双特异性抗体的基本知识
双特异性抗体（BsAbs）是一类能够同时识别两种不同抗原的抗体，广泛应用于抗肿瘤治疗。双特异性抗体由一个恒定区域（Fc）和两个不同的可变区域组成。其概念最早在20世纪60年代被提出，并在80年代得以实现。通过基因工程技术，1995年首次合成了双链片段变量（scFvs）的BiTE，旨在同时识别上皮细胞黏附分子（EpCAM）和CD3。双特异性抗体的特性在于能够激活T细胞针对肿瘤细胞。
在治疗恶性肿瘤，尤其是血液系统恶性肿瘤方面，双特异性抗体显示了巨大的应用潜力。特别是针对CD19和CD3的双特异性抗体在治疗急性淋巴细胞白血病中取得了显著效果。
3. 双特异性抗体在骨髓瘤治疗中的应用
目前针对骨髓瘤的双特异性抗体主要靶向BCMA、GPRC5D、FcRH5和CD38。已有几种双特异性抗体如teclistamab、elranatamab和talquetamab通过了FDA批准，在临床试验中展现了良好的疗效和安全性。
3.1 Teclistamab
Teclistamab 靶向BCMA和CD3，是FDA批准的首个用于治疗难治性骨髓瘤的双特异性抗体。在临床试验中显示了高达63%的总体反应率。
3.2 Elranatamab
Elranatamab 是一种人源化双特异性抗体，同样靶向BCMA和CD3，也展示了64%的治疗效果。
3.3 Talquetamab
Talquetamab 靶向GPRC5D和CD3，数据显示其反应率为70%。
4. 新型双特异性抗体及其他模式探索
为了克服肿瘤细胞异质性及逃逸现象，新型双特异性抗体模式如共刺激双特异性抗体及桥接BiTEs（B-BiTEs）应运而生。共刺激双特异性抗体通过绑定肿瘤抗原和共刺激分子如CD28或4-1BB，提供更强效的T细胞激活信号，而B-BiTEs则利用与现有单抗结合，实现在T细胞和NK细胞间的双重激活。
5. 双特异性抗体的联合治疗及其与CAR-T疗法的结合
为了提高临床疗效，正进行一系列双特异性抗体与单抗、IMiDs、PIs联合治疗的临床试验。至于双特异性抗体与CAR-T细胞疗法的先后使用顺序，分析表明，BCMA靶向双特异性抗体对于随后进行的CAR-T细胞疗法非常有利。
6. 管理与双特异性抗体治疗相关的不良事件
CRS和ICANS是双特异性抗体治疗中常见的不良事件，但相比CAR-T细胞疗法，其严重程度低。对这些不良事件的管理主要依赖于tocilizumab和皮质类固醇。其他不良反应如中性粒细胞减少症、贫血等也需要慎重应对。
7. 结论
双特异性抗体在治疗多发性骨髓瘤中展现了巨大的潜力，未来的发展将依赖于对不良反应的有效管理和与其他药物的联合应用。这些研究结果有助于双特异性抗体与其他适当药物联合用于难治性骨髓瘤的进一步开发和应用。
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